c—fos基因表达的相关机制和意义

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1、万方数据《里处医堂涟醍堂皇复蒸坌盟垫鲤生筮箜鲞筮§塑￡型墅幽墅塑：堡!塑!坚：型箜：№：§c—fos基因表达的相关机制和意义卢静戴体俊曾因明【摘要】c—fos基因是一种即刻早期基因，诱导其表达的相关机制主要与NMDA、NO、ca2+和GABA等因素有关。c-fos基因的表达产物Fos蛋白与靶基因的特异序列结合，调节其转录水平发挥信使作用。目前比较肯定的靶基因是阿片肽基因，它通过调节CNS阿片肽的水平来进行痛觉调控。【关键词】c．缸基因；机制；意义1c-fos基因概述近年来发现一种c．fos基因参与重要脑功能活动的信号转导和调控过程，多种刺激因子，如缺氧、光线刺激、机械刺激、

2、疼痛刺激等均可诱导中枢神经系统(CNs)中c．fos基因的表达。细胞受刺激后，胞核内的c—fbs基因被激活，转录形成mRNA，后者进入胞浆，翻译合成分子量为55kD的核磷蛋白，即Fos蛋白。Fos蛋白经磷酸化修饰后返回胞核内与另一家族原癌基因c—jun编码的Jun蛋白形成复合物。Jun与哺乳动物基因转录因子AP-1结构、功能相似，故以JLm／～P．1表示。Fos和J1lI】dAP-1通过各自的o【螺旋区以光价键结合形成亮氨酸拉链，Fos．Jun／AP-1复合物与目的基因结合，激活目的基因的转录活性。通过上述过程，细胞外刺激信号转化为调节细胞核内基因表达的信号，产生细胞的远期

3、效应，可作为接受一定刺激的神经元激活的标志，是目前较为理想的脑功能活动的定位标记。2c-fos表达的相关机制2．1NM．U_A许多证据表明，谷氨酸一NMDA受体系统在多种刺激诱导中枢神经元c．‰基因表达中起重要作用。在戊四氮诱发的癫痫模型中，Fos免疫样(Fos．1ikeimmunoreactive，VEt)阳性神经元在脑内的分布与NMDA受体的分布极为一致。Leong等u1给大鼠一侧面部皮下注射福尔马林，用共聚焦激光扫描显微镜发现，在三叉神经核，几乎所有FLI阳性核团都作者单位：221002徐州医学院江苏省麻醉学重点实验室·综述·与NMDA受体共存。许多实验证明阻断NMD

4、A受体即可抑制不同刺激诱发的c。fos表达。Chapma[23报道，足底注射爱兰苔胶诱导脊髓背角高水平c．fos表达，小剂量NMDA受体拮抗剂不影响c—fbs表达，大剂量NMDA受体拮抗剂仅能抑制脊髓深层出现FLI阳性神经元，浅层则不受影响，这可能是由于MNDA并不是c—fos表达的惟一因素。有人在离体的纹状体神经元培养液中加入NMDA，发现c．缸基因表达增加，一种选择性c矛+／钙调素依赖蛋白激酶抑制剂KN62可阻断这种增加。并发现NMDA还能增加cAMP反应序列结合蛋白(cAMPresponseele．ment-bindingprotein，CREB)的磷酸化旧J。Rai

5、—adhyakshaHl认为NMDA和AMPA不能单独激活胞内第二信使而引起CREB磷酸化和c．‰表达，因为AMPA与其受体结合能取消M孑+对NMDA受体的阻断作用，因此，只有AMPA存在下，NMDA才能与其受体相结合，ca2+内流从而激活胞内第二信使诱导c．缸基因表达。NMDA诱导c-fos基因表达的可能机制是：NMDA在AMPA辅助下与其受体相结合，激活配体门控型cf+通道，使cf+／钙调素依赖的CREB磷酸化，同时神经元内大量Ca2+积聚又能激活蛋白激酶C(proteinkinaseC，PKC)，使二酰基甘油、三磷酸肌醇和环磷酸腺苷等第二信使生成增多，第二信使进入胞核

6、后可通过作用于c—fbs基因5’端的调节区域诱导其转录mRNA。2．2GABATakemura等[51研究发现，GABAA受体激动剂muscimal可显著减少0．1mA电刺激在三叉神经核诱发的c．‰表达，而对1mA电刺激引起的三叉神经核的表达起增强作用，同时还发现，全身给予万方数据§圄筮匡堂》庭醍堂皇星菱坌避2Q坚堡箜箜鲞筮!塑E丛鲤墅△些些垦!塾些：堕!逝2唑：型箜：№：§GABA。受体激动剂baclofen均减少0．1mA和1mA电刺激在三叉神经核诱发的c．fos表达。Castro等№j发现baclofen可抑制伤害性刺激诱发脊髓背角的C．‰表达。以上实验表明GABA受

7、体参与了伤害性刺激诱发c．k表达的调控。2．3N0大多数实验支持NO参与c一‰基因的激活。Honone[71报道：全身应用一氧化氮合酶(NOS)抑制剂【广NAME可减少大鼠足底注射爱兰苔胶在脊髓背角诱发的FLI阳性神经元数量。Roche等旧1观察到，鞘内注射L-NAME同样减少福尔马林在脊髓背角引起的FLI阳性神经元数量。Wang[纠除了得到类似的结果外，还发现L-NAME也能抑制NMDA引起的Fos表达。Leong发现面部注射福尔马林诱发三叉神经核大量的FLI阳性神经元中有14％是NOS阳性神经元，还有些Fos阳