华法林抗凝治疗

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1、华法林抗凝治疗华法林是最常用的口服抗凝药物,其疗效确切已被越来越多的医生认识和接受,如何正确使用华法林,合理监测调整剂量,已成为心血管医生经常面临的临床问题。作用机制华法林通过抑制维生素K环氧化物还原酶,阻止维生素K还原形式KH2的形成。KH2通过对维生素K依赖性凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ氨基末端谷氨酸残基的γ-羧化作用,使其具有生物活性,促进凝血因子结合于磷脂表面,加速凝血过程。除此之外香豆素类药物尚能抑制抗凝蛋白调制素C和S的羧化作用。药代动力学华法林是等量消旋酸异构体R和S的混合物。胃肠道吸收快,生物利用度高,健康人口服90分钟后血浆

2、浓度达高峰。消旋酸的华法林半衰期为36-42小时,与血浆蛋白(主要是白蛋白)结合,在肝脏中储积。华法林几乎完全通过肝脏代谢,代谢产物具有微弱的抗凝作用;主要通过肾脏排除(很少部分进入胆汁),只有极少量以原形从尿排出,因此肾功能不全的病人不必调整华法令的剂量。影响药效的因素遗传因素编码细胞色素P450的基因突变肝脏酶遗传多态性——与低剂量使用华法林时高出血并发症有关。影响药效的因素药物的相互影响(一)消胆胺等药物通过减少华法林胃肠道吸收、干扰其代谢清除影响药效学。催眠药、利福平、灰黄素可以提高肝内酶类活性,加快华法林代谢。雌激素和口服避孕

3、药可使血中凝血因子含量增加。影响药效的因素药物的相互影响(二)保泰松、苯磺唑酮、甲硝唑和甲氧卞氨嘧啶-磺胺甲异恶唑能抑制S-华法林异构体代谢清除(S-华法林异构体比R-华法林异构体抗凝效率高5倍,因此临床上抑制S-华法林异构体的代谢尤为重要)。与之相反西米替丁和奥美拉唑能抑制R-华法林异构体代谢清除,适当延长PT。胺碘酮对S-和R-华法林异构体代谢清除都有抑制作用。有些药物通过抑制维生素K依赖凝血因子合成、加快清除,或干扰其它凝血途径增强华法林的抗凝作用。如:二代、三代头孢菌素、甲状腺素、每天>1.5g的水杨酸和对乙酰氨基酚、肝素等。影

4、响药效的因素药物的相互影响(三)阿司匹林、非甾体类抗炎药和高剂量盘尼西林,能抑制血小板功能增加华法林相关性出血。这些药物中阿司匹林最重要,因为它广泛应用于临床且作用时间长。红霉素和一些促蛋白合成甾类加强华法林抗凝作用的机制不清。食物中维生素K摄入不足时,磺胺和广谱抗菌素能加强华法林的抗凝作用,机制可能与肠道正常菌落清除有关。影响药效的因素饮食接受华法林长期治疗的病人对饮食中维生素K的变化非常敏感。维生素K主要来自植物中的叶绿醌,叶绿醌在植物中广泛存在,它能通过华法林非敏感途径生成KH2,抵消华法林的抗凝作用。富含维生素k的食物:酸奶酪、

5、蛋黄、大豆油、鱼肝油、海藻类、绿叶蔬菜。每100g干燥食物中维生素k的含量为,菠菜4.4mg、白菜3.2mg、菜花3.0mg、豌豆2.8mg、胡萝卜0.8mg、番茄0.6mg、马铃薯0.16mg、猪肝0.8mg、蛋0.8mg。影响药效的因素疾病状态肝功能异常(包括心源性肝损害)凝血因子合成减少,华法林作用加强。发热、甲亢等高代谢状态时华法林作用增强。腹泻、呕吐可影响药物吸收。抗凝强度监测1、PT是抗凝治疗最常用的监测指标,它能反映三种维生素K依赖凝血因子(Ⅱ、Ⅶ、Ⅹ)的减少,但不够精确。2、INR标准模型在1982年被采用,计算公式为I

6、NR=(PT/平均正常PT)ISI(ISI为国际敏感指数,代表凝血活酶反应性)INR监测存在的一些问题INR测定的准确性与试剂的ISI有关。凝血活酶试剂的ISI值越高,INR测定的变异系数越大。不同仪器系统对ISI值有影响,因此应在每个仪器系统重新测定和矫正凝血活酶的ISI(LocalISI),以进一步减少误差。INR系统在华法林治疗的初期缺乏可靠性(INR是规律的抗凝治疗6周后根据ISI计算所得出)。剂量与监测(一)华法林剂量分为起始量和维持量。一般起始剂量为每天3mg,INR达标后给予维持量。对华法林敏感的病人、老年人和出血高危病人

7、,起始剂量相应减少。根据华法林使用的不同剂量,一般治疗后2-7天出现抗凝疗效。如需快速抗凝,可同时给予肝素≥4天,INR达到目标范围后2天停用肝素。通常不需要使用负荷剂量的华法林。剂量与监测(二)华法林治疗开始阶段应每天监测INR,直到INR连续两天在目标范围内,然后每周监测2-3次共1-2周,稳定后监测次数逐渐减少至4周一次。调整剂量时需重新监测。由于饮食、药物、酒精、顺应性差等因素影响,华法林剂量-反应有时会出现很大波动。华法林治疗的安全性、有效性取决于是否将INR维持在目标范围内。INR高于目标上限时出血危险性急剧增加,INR低于

8、2.0时栓塞危险性增加。监测与管理建立规范化、专业化的血栓防治门诊。教育患者:抗凝治疗的风险;注意避免外伤;规律饮食;尽量不要同时应用其他抗血栓药物;定期检测INR;掌握药物剂量;按时服药(忘记服药后在当天

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