肺癌的血道和淋巴道微转移：分子机理及临床意义

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1、肺癌的血道和淋巴道微转移：分子机理及临床意义转移是肺癌致死的主要原因微转移的定义微转移（Micrometastasis)是指应用常规诊断技术（如病理组织学、影像学或核医学）无法确认的微量癌细胞播散。诊断标准：病灶直径<2mm；尚未出现肿瘤血管；微转移的检测方法免疫组织化学靶抗原：Cytokeratin,Ber-Ep4,p53分子生物学（RT-PCR)靶基因：CEA,lunx,hTERT,p53,k-ras常见恶性肿瘤的淋巴结和骨髓微转移肺癌的骨髓微转移及预后癌细胞血道转移的基本过程从原发病灶脱落、进入血循环在血循环中存活并阻滞在靶组织微血管

2、穿过血管屏障进入组织在组织中迁移、增殖并形成微转移外周血癌细胞及其检测定义：外周血癌细胞又称循环的癌细胞（CirculatingCancerCells）、孤立的癌细胞（IsolatedCancerCells）或播散的癌细胞（DisseminatedCancerCells）。检测方法：RT-PCR；FCM;MACS肺癌患者的外周血癌细胞外周血肺癌细胞的特征核异型（染色质呈块状分布，核仁多个）表达端粒逆转录酶(hTERT)表达上皮细胞标志－－细胞角蛋白表达肺癌相关抗原不表达白细胞分化抗原CD45和CD34从原发病灶脱落、进入血循环在血循环中存活并

3、阻滞在靶组织微血管穿过血管屏障进入组织在组织中迁移、增殖并形成微转移癌细胞血道转移的基本过程癌细胞血道转移的分子机理组织缺氧细胞调亡遗传突变血管生成基质降解细胞间粘附癌细胞脱落Anoikis进入血管实体肿瘤细胞调亡的证据病理检查：中心区域癌细胞坏死血清中细胞凋亡产物1.核小体DNA片断2.肿瘤特异性DNA或RNA3.细胞角蛋白降解产物血管生成与肺癌预后肿瘤中微血管密度增高者预后差肿瘤中VEGF高表达者预后差血浆中VEGF含量高者预后差血浆VEGF含量增高对肺癌转移的影响抑制树突状细胞成熟，降低免疫功能<100>100ng/ml肺腺癌31例26

4、1141（x106/L)肺鳞癌10例260164合计41例259143促使癌细胞进入血循环<100>100ng/ml肺腺癌9例0.1121.008（x106/L)肺鳞癌13例0.3870.614腺鳞癌4例0.0070.614合计26例0.3470.700癌细胞血道转移的基本过程从原发病灶脱落、进入血循环在血循环中存活并阻滞在靶组织微血管穿过血管屏障进入组织在组织中迁移、增殖并形成微转移癌细胞血道转移的分子机理血循环中癌细胞微环境发生改变1.处于不断运动和碰撞的状态2.被免疫细胞识别而杀灭3.阻塞在口径较小的血管入口，发生细胞变形癌细胞血道转移

5、的基本过程从原发病灶脱落、进入血循环在血循环中存活并阻滞在靶组织微血管穿过血管屏障进入组织在组织中迁移、增殖并形成微转移癌细胞血道转移的分子机理癌细胞表面糖基抗原与血管内皮细胞表面选择素的相互作用；癌细胞表面整合素与血管内皮细胞表面整合素受体的相互作用；血管内皮细胞的侧向运动和癌细胞的阿米巴样运动癌细胞血道转移的基本过程从原发病灶脱落、进入血循环在血循环中存活并阻滞在靶组织微血管穿过血管屏障进入组织在组织中迁移、增殖并形成微转移癌细胞血道转移的分子机理快速向邻近的小血管移动(100%)细胞休眠(5%)与凋亡(93%)增殖形成微转移灶(2%)微

6、转移癌细胞凋亡(1.98%)血管生成进一步增殖形成转移灶(0.02%)癌细胞血道转移的控制从原发病灶脱落、进入血循环在血循环中存活并阻滞在靶组织微血管穿过血管屏障进入组织在组织中迁移、增殖并形成微转移癌细胞血道转移的控制控制癌细胞进入血循环1.能手术者及时手术切除原发病灶2.不能手术者应最大限度地杀灭癌细胞，配合有效的抗血管生成治疗癌细胞血道转移的控制阻止转移病灶形成1.术后早期微转移检测2.围手术期免疫生物治疗，诱导特异性抗肿瘤免疫应答3.抑制休眠期及微转移癌细胞内的信号转导，加速癌细胞凋亡4.抗血管生成治疗基础研究在控制癌细胞血道转移中的

7、作用加速开发研究可靠的、标准化的微转移检测方法建立微转移原位肿瘤模型深入了解微转移的分子机理（转移相关的基因谱分析）控制微转移的新方法探索小结实体肿瘤在发生发展过程中持续地向血循环释放癌细胞癌细胞血道转移的早期阶段是可以发现的癌细胞血道转移是一个低效率的过程控制血道转移的目标是能够实现的致谢本研究主要参加人员：冯久贤沙慧芳包国良苏建中龚乐罗江晓丰本研究得到国家自然科学基金、卫生部科研基金、上海市医学发展基金、上海市医学发展领先学科“肺部肿瘤学”和“胸心外科学”、上海市卫生系统跨世纪优秀学科带头人培养计划等资助。谢谢!