治疗乙肝病毒感染持续缓解机制是免疫调控

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1、治疗乙肝病毒感染:持续缓解机制是免疫调控JosephSungMD,PhD香港中文大学CHB治疗目标持续缓解=维持缓解=低病毒血症+低病毒血症+ALT恢复正常ALT恢复正常免疫控制不用抗病毒药物需要继续应用抗病毒药物Ganem,D.etal.NEnglJMed2004;350:1118-1129为何乙肝病毒难以清除?1.清除循环的病毒2.抑制新病毒的产生3.防止传染未受感染的肝细胞4.防止已感染肝细胞的再感染5.清除感染细胞的cccDNA6.清除肝外贮备HBV感染的免疫反应DC成熟NKCell活化内在反应Type1IF

2、N(a-b)产生B细胞与抗原结合阻滞病毒扩散CTL直接识别被感染的细胞Th1Th2T辅助细胞免疫应答的扩大YYYY自适应反应Ganem,D.etal.NEnglJMed2004;350:1118-1129细胞免疫应答对乙肝病毒清除有重要意义HBsAg颗粒和病毒被抗原递呈细胞识别处理过的抗原被CD4+和CD8+细胞识别病毒特异CD8+细胞（在CD4+细胞帮助下)识别已感染肝细胞上的MHCclassI直接溶解已感染的肝细胞或IFNg和TNFa的relateaseHBsAg血清转换：乙肝治疗的最终目标HBsAg血清转换:认

3、为是治疗的最终目的与积极性的临床转归相关代表一个与急性感染患者实现有效控制HBV感染的相同的状态HBsAg血清转换使CHB最接近治愈但在较短时间内能实现转换的不常见Ganem,Prince.NEngJMed2004FattovichGetal.AmJGastroenterol1998HBsAg血清转换：持续缓解的有效标志物对309例患者的回顾性研究，平均随访5.7年生存概率(%)获得HBsAg血清转换未获得HBsAg血清转换存活患者比例月数1008060402048729612014416824P<0.001HBeA

4、g阳性CHB的治疗终点CHB感染过程中，HBeAg的出现与活动性和进展性肝病相关HBeAg转阴/血清转换是HBeAg阳性CHB持续缓解的最有力的标志LokandMcMahon.Hepatology200484NiederauNEJM1996病人生存率无并发症患者的比例MonthsMonths1.00.80.60.40.224364860728412243648607212IFN治疗获得HBeAg转阴1.00.80.60.40.2IFN治疗未获得HBeAg转阴P=0.004*P=0.018**Accordingto

5、theproportionalhazardsmodel采用IFNα治疗取得HBeAg血清转换能够改善临床结局从乙肝到肝硬化肝硬化例数%/年1.LiawYFetal.Hepatology1988;2.LiawYFetal.2005;3.Hsuetal.Hepatology2002;4.Chenetal.Gastroenterology2002HBeAg(+)15093352.4(+)(+)21346.83.5(+)(-)2746.81.5HBeAg血清转换32698.6210.9HBsAg血清清除41895.30状

6、态例数随访(年)vanZonneveld.Hepatology2004HBsAg消失患者的比例*应答的定义标准为治疗的12个月内出现HBeAg消失治疗开始后的时间(年)46810121421.00.80.60.40.20HBeAg应答*无HBeAg应答50%HBeAg阳性患者清除HBeAg后HBsAg的应答IFN治疗后的长期转归核苷类似物THTS免疫刺激剂免疫抑制剂NKCTL+++---拉米夫定强的松左旋咪唑胸腺肽慢性HBV治疗选择阿德福韦恩替卡韦LdT干扰素+++-pIFN持久应答免疫控制途径100%0%直接抗病

7、毒免疫应答HBVDNA维持阶段Assaylimit抑制病毒复制清除感染肝细胞诱导阶段核苷类似物APCCTLNKLymphocyteThBcellPIFNIFN核苷类似物单纯抗病毒治疗耗竭病毒复制模板cccDNA需要14.5年平均HBVDNA(log10copies/mL)*与基线相比下降的log10HBVDNA下降治疗结束HBeAg血清学转换随访24周派罗欣拉米夫定32%P<0.01246810120612182430364248-4.5*派罗欣-5.8*拉米夫定19%01020304050FriedetalEASL

8、2005HBeAg阳性乙肝：派罗欣与拉米夫定比较-4.1*-4.2*MeanHBVDNA(log10copies/mL)2345678012243648PEGASYSLAM治疗中的HBVDNA下降持久病毒学和生化学应答率HBeAg阴性乙肝：派罗欣vs拉米夫定尽管拉米夫定病毒载量下降的速度更快，派罗欣在第72周持续应答率更高派罗欣拉米夫定59%