慢性乙肝病毒持续性感染的免疫机制

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1、免疫学课程综述题目慢性乙肝病毒持续性感染的免疫机制指导教师：***学院：生命科学学院专业:食品科学与工程姓名:***学号:***序号：***电话：***完成日期:2012年03月24日慢性乙肝病毒持续性感染的免疫机制乙型肝炎病毒（hepatitisBVirus）是指引起人类急、慢性肝炎的DNA病毒，也称丹氏颗粒，简称HBV。HBV感染是一个全球性问题，据统计。全世界有3.5亿慢性携带者，最高可达25%的人将死于乙肝或其相关并发症，每年约有一百万人死于HBV感染，是全球范围内第9位死因。我国人口中，至少有一半以上的人感染过乙肝病毒。约

2、20%感染者成为慢性携带者或乙型肝炎病人，其中部分患者出现重症肝炎、肝硬变或肝癌[1]。HBV为了在患者体内持续存在，它们必须逃避宿主的免疫应答，因此了解HBV引起的慢性肝炎的自然进程和其特点及HBV逃逸机体免疫监视的可能机制对掌握其致病机制十分关键，可为慢性HBV感染患者的临床治疗提供指导。一、HBV感染机体的自然史美国国立医学研究院将慢性HBV感染的进程分几个阶段[2]：慢性HBV感染的标志是血清中持续存在HBsAg、HBeAg及高水平HBVDNA。成人获得性HBV感染的早期阶段常伴有明显的病情活动和ALT水平升高，而围产期获得

3、感染者的ALT水平多趋向正常(免疫耐受阶段)。后者在一定情况下也可以活动并有ALT水平升高，但通常在成人期之前不会出现。HBeAg血清学转换可自然发生，也可在抗病毒治疗后发生，在ALT水平升高情况下常见。在HBeAg消失和血清学转换之前，通常先有显著血清HBVDNA水平下降(<20000IU/ml)，并通常伴有ALT水平复常。因此，HBeAg血清学转换通常表示由CHB转为非活动性HBsAg携带状态，后者没有明显的临床肝炎证据，血清HBVDNA处于更低的水平。部分患者HBsAg也消失，而这被看成是HBV感染的康复(resolution

4、)。然而，一般情况下绝大多数CHB患者的病情可以得到控制，但并不能根本治愈。一部分发生HBeAg血清学转换的患者可以出现HBVDNA水平的再度升高，以及ALT水平的持续或间歇性升高。这类患者体内存在自然发生的HBV变异株，从而消除或下调了HBeAg的产生，其机制通常是由于前C或C启动子区发生了变异。这种类型的慢性HBV感染被称为HBeAg(-)的CHB。因此，CHB可以分为两种主要的形式:HBeAg(+)的CHB和HBeAg(-)的CHB[3]。肝病活动的自发性发作(spontaneousflares)可以在CHB的自然过程中发生，

5、反复发作病情加剧可导致进展性肝纤维化和肝硬化，并可能致癌[4]。在相似的HBVDNA高载量及ALT正常的情况下，作为HBV慢性感染的一种结果，肝活检发现年龄较大患者的肝纤维化很可能比年龄较轻的患者严重。若不给予治疗，伴有HBVDNA和ALT水平升高的HBeAg(+)及HBeAg(-)CHB进展为肝硬化的比例很高。二、HBV逃避免疫监视的可能机制乙型肝炎慢性化与免疫耐受形成有关，并以机体对HBV的免疫应答低下为特征。病毒感染宿主细胞后可诱发先天性的以及获得性的免疫应答。先天性的免疫应答包括IFN、NK细胞以及巨噬细胞。人体抗病毒的主要

6、机制为病毒特异性的获得性免疫应答，分别为体液免疫及细胞免疫[5]。体液免疫应答通过B淋巴细胞膜上的免疫球蛋白受体识别病毒抗原决定簇，而产生特异的抗体，结合存在与血循环中的病毒颗粒，从而阻止病毒粘附于易感细胞。细胞免疫应答由T淋巴细胞介导，主要组织相容性复合物（MHC）在细胞免疫应答中起着重要的作用，受染细胞内合成的病毒抗原经细胞内胞质处理后形成的肽类片段与MHCI分子结合，然后激活CD8＋T细胞去清除受染细胞内的病毒。抗原递呈细胞经蛋白溶解的方式处理来自细胞外的病毒抗原，由此形成的病毒肽类分子与MHCII分子结合，然后激活CD4+T

7、细胞去调节抗病毒的免疫应答[6]。HBV免疫逃逸的机制可能有以下几种:1.HBV基因整合:HBV基因整合是其影响机体免疫功能的一个重要原因，是HBV免疫逃逸的重要机制之一。在肝细胞癌(hepatoeelluarcarcinoma,HCC)中，HBVDNA的整合率可高达80%以上，其中X基因是主要的整合片断，其次是S基因。X、S基因整合进肝细胞基因组后，均可通过反式激活作用而诱发HCC[7]。HBV整合入机体免疫细胞基因组后，可导致细胞基因组发生重排、缺失、移位和染色体失稳，使基因结构和表达异常不断积累，从而导致细胞在分化增殖、细胞因

8、子分泌、MHC分子与共刺激分子表达和细胞膜受体等多方面的异常，其机制可能与HBV整合诱发HCC类似。即使HBV只整合于某一染色体，仍可影响到其他未整合的染色体，并导致细胞生物学的改变。另一方面，HBV基因片段整合之后，不能独立复制和转