Ph阳性急性淋巴细胞白血病治疗解读与思考

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1、Ph阳性急性淋巴细胞白血病治疗解读与思考中华肾脏病杂志 2013-12-13 发表评论 分享酪氨酸激酶抑制剂（tyrosinekinaseinhibitors，TKI）的临床应用显著改善了Ph阳性急性淋巴细胞白血病（Ph+ALL）患者的治疗疗效，近95%的患者达到完全缓解（CR），3年生存率可达55%。2012年中华医学会血液学分会和中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会发布了“中国成人急性淋巴细胞白血病诊断、治疗专家共识”，综合国内外的经验和资料对Ph+ALL的诊断和治疗制订了临床规范，对指导临床工作起到了积极的作用。但这一领域的研究发展很快，在以

2、下几个方面仍然值得思考和探索。一、Ph+ALL诱导治疗中应考虑强化疗还是弱化疗?伊马替尼与各种诱导化疗方案联合治疗Ph+ALL已经获得显著的临床疗效，CR率均超过90%，最重要的是大大降低了患者在诱导化疗期的并发症和病死率，这些结果均显著高于以往单用化疗的结果。目前关注的问题是能否从初始诱导治疗的方案中减少或完全省略细胞毒药物。意大利GIMEMA的研究采用伊马替尼800mg/d联合泼尼松龙40mg/m2治疗30例老年患者，中位年龄为69岁，所有患者均达到CR，且治疗不良反应降低，患者甚至不需要住院治疗，中位生存期达20个月。法国GRAALL一

3、项随机对照临床研究比较IVD（伊马替尼、长春新碱、地塞米松）方案和伊马替尼联合HyperCVAD强化疗方案在成人Ph+ALL患者的疗效，结果IVD组患者CR率为100%，强化疗组患者CR率为96%。基于这些数据，已有学者提出在诱导治疗中应该考虑伊马替尼联合化疗毒性较小的方案，使患者更快、更安全地获得血液学缓解，有更多的机会接受异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）或后续的巩固治疗。但是，低化疗毒性诱导策略的长期结果目前尚无法评价。有待于更多的多中心临床研究来最终揭示该问题。另一个重要的问题是诱导化疗时TKI药物的最优选择。研究显示Ph+A

4、LL的发生同时依赖于Src激酶和BCRABLBCRABL激酶的双活化，而慢性髓性白血病（CML）主要依赖于BCR-ABL激酶。达沙替尼同时抑制酪氨酸激酶和Src激酶，以及能透过血脑屏障的特性，理论上在Ph+ALL的治疗上可能比伊马替尼有更好的获益。来自意大利LAL1205研究最新的资料显示，53例初治患者，无论年龄大小，采用达沙替尼（70mg，每日2次）联合泼尼松治疗，CR率为100%；中位随访20个月时，无病生存（DFS）率为51.1%，总体生存（OS）率为69.2%，23例患者复发，其中17例检测到BCR-ABL基因突变，12例为T315

5、I，有趣的是，当治疗3个月时BCR-ABL水平<10-3的患者呈现出长期无病生存的趋势。美国MD安德森癌症中心最近发表了伊马替尼和达沙替尼（100mg/d）分别与HyperCVAD方案联合的对照研究结果，两组患者CR率相似，分别为93%和94%，剔除在CR1期行allo-HSCT移植的患者后，非移植的两组患者中虽然DSF和OS率差异仍无统计学意义，但达沙替尼组患者显现出更好的生存优势。值得注意的是，达沙替尼联合方案中患者出血和胸腔积液的不良反应似乎比伊马替尼组大。由于伊马替尼的良好疗效，将达沙替尼整合到Ph+ALL的一线治疗方案尚需要更多的随

6、机对照临床研究。二、Ph+ALL患者allo-HSCT，对金标准的挑战？TKI问世前，对所有CR的Ph+ALL患者推荐尽可能行allo-HSCT，包括HLA相合同胞和无关供者、脐血（UCB）以及单倍型供者移植。多中心临床研究已证实allo-HSCT的益处。UKALLXII/ECOGE2993临床试验纳入167例Ph+ALL患者，5年复发率从单独化疗或自体造血干细胞移植（auto-HSCT）的81%下降到32%。5年无复发生存（RFS）率从17%提高到36%，OS率从19%提高到42%。德国GMALL研究中使用伊马替尼联合化疗后进行清髓性all

7、o-HSCT，3年OS率为72%。日本JALSG报告伊马替尼化疗后联合清髓性allo-HSCT，3年OS率为65%。LALA-94研究中154例Ph+ALL患者的结果提示移植前RT-PCR检测BCR-ABL基因阴性预示较高的RFS和OS率。目前认为在CRl期行匹配的亲缘或无关供者的allo-HSCT是治疗Ph+ALL的金标准，并且是治愈成人Ph+ALL的主要方法。allo-HSCT的“金标准”近年来也受到了挑战。加拿大温哥华儿童医院的一项研究将化疗+伊马替尼组和allo-HSCT组相比较，3年DFS率（85%）高于allo-HSCT组。基于国

8、际多中心研究结果显示在儿童非血缘供者（MUD）的allo-HSCT中治疗相关死亡率为43%，该研究结果强烈提示儿童Ph+ALL可以采用TKI联合化疗，allo-HS