ph+急性淋巴细胞白血病

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1、Ph+急性淋巴细胞白血病的治疗进展周晨燕朱易萍母得志四川大学华西第二医院儿科610041急性淋巴细胞性白血病（ALL）是儿童常见的恶性肿瘤性疾病。随着儿童ALL（cALL）治疗水平的提高，儿童ALL的疗效已取得令人满意的结果，完全缓解（CR）率在95%以上，长期生存率达80-85%，但Ph+ALL一直是儿童ALL治疗失败的主要问题，它限制了儿童ALL疗效的进一步提高[1]。1．Ph+急性淋巴细胞白血病的临床特征Ph染色体是美国宾西法尼亚大学Nowell等在1960年发现并命名的，是由于9号和22

2、号染色体发生平衡易位，导致位于22号染色体上的BCR基因和来自9号染色体上的c-ABL原癌基因发生异常融合而产生BCR/ABL融合癌基因，编码一个分子量为210Kd的大分子蛋白，称p210BCR/ABL（简称p210）[2]。由于在BCR基因上断裂点位置不同，形成的BCR/ABL蛋白分子量仅为185Kd，称为p185BCR/ABL(简称p185,或p190)。他们均属受体酪氨酸激酶家族，因可自身磷酸化而具有持续的酪氨酸激酶活性，在体外可使细胞发生肿瘤性转化[3]。Ph染色体最早在慢性髓细胞性白血

3、病（CML）中发现,为慢性髓细胞性白血病(CML)的标志性染色体,见于约98%的CML患者。随后，在急性淋巴细胞性白血病中亦发现Ph染色体。成人约20-30%的ALL患者Ph阳性，50岁以上者高达50%以上。儿童ALL中约2%～5%患者Ph阳性[4]。伴有（9；22）/BCR-ABL异常的ALL是临床预后极差的一种白血病。在儿童中，Ph+ALL以年长儿为多，且发病时外周血白细胞计数高，贫血较少，形态学分型多为L2型，免疫学表现主要为B系ALL,其原始淋巴细胞经常共表达髓系抗原，伴有CD34表达是

4、一个预后不良的表现[5]。Heerema等报道在儿童Ph+ALL中超二倍体(>50)的发生率为13%，具有超二倍体的染色体核型常常提示预后良好[6]。Rieder等报道成人Ph+ALL中超二倍体也是预后较好的表现[7]。2．Ph+急性淋巴细胞白血病的经典治疗62.1异基因造血干细胞移植(allo-SCT)目前在儿童急性淋巴细胞白血病的治疗中，具有Ph染色体是治疗失败包括复发的高危因素之一。Ph+ALL患者应用常规化疗方案的完全缓解率低，国外报道显示Ph+ALL患者经常规化疗后无病生存期仅为6～1

5、0个月[8]。因此，多数研究机构建议Ph+ALL患者在完全缓解期进行异基因造血干细胞移植(allo-SCT)以达到治愈目的。但是，Ph+ALL患者移植后复发率明显高于Ph-ALL患者，其移植相关死亡率及复发率均可达20%以上[9]。StJude中心报道初诊时外周血白细胞计数小于25×109/L的Ph+ALL患儿化疗的4年无病生存率可达70%以上[10],故目前在儿童Ph+ALL的治疗中是否首选异基因造血干细胞移植尚存在一定的争议。2.2伊马替尼治疗伊马替尼（imatinibmesylate，商品

6、名Gleevec,STI751)是一种选择性非受体型酪氨酸激酶抑制剂，作为分子靶向药物，它可在分子水平上抑制BCR/ABL酪氨酸激酶，选择性抑制BCR/ABL细胞的自我磷酸化及底物的磷酸化、抑制细胞增殖并诱导调亡[11]。1998年，伊马替尼首先应用于慢性粒细胞性白血病（CML）的临床治疗，使CML的治疗取得了突破性进展。多数研究表明单用此药绝大部分病人可达临床缓解，且无明显的副作用，因此它已成为CML治疗的首选药物，并被称为CML治疗史上的里程碑。2004年Champagne等报道了在31例P

7、h+儿童白血病患者中应用伊马替尼的Ⅰ期临床研究，结果显示其中10例ALL患者的完全缓解率达70%，预期平均生存期约为15个月。其它研究也表明伊马替尼是目前最有效的单药治疗Ph+ALL的药物，也毒性反应极低。对于难治、复发Ph+ALL应用伊马替尼治疗缓解率达60%～70%[12]。2.3伊马替尼联合常规化疗为了克服伊马替尼的耐药以及不能通过血脑屏障的问题，多数研究主张在Ph+ALL的治疗中伊马替尼联合其它常规化疗药物。体外研究证实，长春新碱、α-干扰素与伊马替尼具有协同作用[13]。Thomas等

8、研究发现运用伊马替尼联合6hyper-CVAD方案治疗Ph+ALL患者的完全缓解率、无病生存率及总体生存率均显著高于应用其它化疗方案者[14]。YanadaM等研究报道初诊年龄小于65岁的Ph+ALL患者应用伊马替尼联合诱导治疗方案，之后交替应用伊马替尼及巩固化疗方案，其完全缓解率高达96%，长期无病生存率明显提高[15]。另外两组临床研究显示伊马替尼联合hyper-CVAD作为诱导缓解治疗，可获得极高的缓解率（包括形态学及分子学缓解），且缓解率高于骨髓移植组[16]。3．伊马替尼的耐药机制Ph