基于生物信息学的高级别浆液性卵巢癌铂类耐药相关基因筛选及预后分析

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1、分类号：R737.3单位代码：10159密级：公开学号：201420145硕士学位论文中文题目：基于生物信息学的高级别浆液性卵巢癌铂类耐药相关基因筛选及预后分析英文题目：BioinformaticScreeningandPrognosticAnalysisofPlatinumResistance-AssociatedGenesinHigh-gradeSerousOvarianCancer论文作者：何林秀指导教师：魏敏杰教授学科专业：药理学完成时间：2018年3月中国医科大学硕士学位论文基于生物信息

2、学的高级别浆液性卵巢癌铂类耐药相关基因筛选及预后分析BioinformaticScreeningandPrognosticAnalysisofPlatinumResistance-AssociatedGenesinHigh-gradeSerousOvarianCancer论文作者何林秀指导教师魏敏杰申请学位医学硕士培养单位药学院一级学科药学二级学科药理学研究方向肿瘤药理学论文起止时间2015年3月—2018年3月论文完成时间2018年3月中国医科大学（辽宁）2018年3月I中国医科大学硕士学位论文

3、摘要目的：卵巢癌是女性生殖系统常见的三大恶性肿瘤之一，其中，90%的卵巢癌患者为上皮性卵巢癌(EpithelialOvarianCancer,EOC)。高级别浆液性卵巢癌(HighGradeSerousOvarianCancer,HGSOC)占所有上皮性卵巢癌病例数的60-80%，也是引起卵巢癌患者死亡的主要组织学类型。目前，卵巢癌患者的标准治疗疗法是手术治疗后进行铂类-紫杉烷联合化疗，其有效性虽然已得到普遍认可，但许多患者都会发生铂类耐药，严重影响了临床疗效及患者预后，也是卵巢癌复发和治疗失败的

4、主要原因之一。因此，如何预测卵巢癌患者的复发，如何有针对性地研究患者铂类耐药的关键因子与作用靶点、有效提高患者对铂类化疗药物的敏感性，是当前卵巢癌治疗研究中亟待解决的问题。本研究通过采用生物信息学分析方法对铂类耐药和敏感的HGSOC样本之间的差异表达基因进行分析，研究这些耐药相关基因对患者无复发生存期(RelapseFreeSurvival,RFS)的影响，进而构建出可以预测患者预后的耐药基因模型，为预测卵巢癌患者的复发，寻找新的干预靶点，提高HGSOC患者对铂类化疗药物的敏感性，改善患者的生存状

5、态提供研究基础。方法：本研究从GEO数据库中检索获得HGSOC化疗耐药与敏感芯片的表达谱数据。采用RMA进行背景校正及数据的归一化处理，采用sva程序包去除基因芯片间的批间差，将数据转化为标准化数据后，载入limma程序包对数据进行差异表达的分析。我们利用DAVID在线分析工具对获得的差异表达基因进行了基因功能注释分析和通路富集分析。我们使用survival程序包中的coxph函数进行差异表达基因对高级别浆液性卵巢癌患者复发时间的Cox单因素回归分析，使用cox.zph函数进行等比性检验。我们利用

6、survival程序包，使用step函数进行Cox多因素回归分析。根据公式：风险评分(RiskScore)=h0(t)(ExpmRNA1*βmRNA1+ExpmRNA2*βmRNA2+……+ExpmRNAn*βmRNAn)计算每位患者的风险评分，以中位数为限分为高风险组和低风险组。我们利用survivalROC程序包分析风险评分对HGSOC患者RFS的预测能力。我们使用survival程序包分析风险评分对HGSOC患者RFS的影响以及风险评分对不同年龄、分期、分级、淋巴结转移情况、残留病灶、治疗效

7、果以及病变范围的卵III中国医科大学硕士学位论文巢癌患者RFS的影响。结果：1、本研究从GEO数据库中筛选得到66例铂类敏感的HGSOC患者和25例铂类耐药的患者纳入研究作为分析差异表达基因的研究对象。将两组样本进行基因的差异表达分析，获得了在对铂类耐药和敏感的卵巢癌中差异表达的基因346个，其中包括147个下调（耐药组/敏感组）的基因和199个上调（耐药组/敏感组）的基因（P<0.05,Fc>1.5）。2、我们将上一步筛选得到差异表达基因的进行功能注释和通路富集分析发现，这些差异表达基因不仅参与

8、细胞信号转导、细胞粘附等多个与耐药相关的生物学进程，还参与PI3K-Akt信号通路、Focaladhesion等多个与卵巢癌耐药相关的信号通路。3、我们根据TCGA数据库提供的卵巢癌表达谱芯片数据和临床资料，将上一步获得的差异表达基因与卵巢癌患者的RFS进行Cox回归分析，构建了由LAMP3(β=-0.091,HR=0.913,95%CI:0.815-1.022,P=0.116)、SLAMF7(β=-0.117,HR=0.889,95%CI:0.808–0.979,P=0.017)