LncRNA HOTAIR通过IKK-NF-kB途径以及miR-20b-5p-ATG7轴调控肝脏缺血再灌注损伤的机制研究

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1、分类号：R6单位代码：10159密级：公开学号：200910204博士学位论文中文题目：LncRNAHOTAIR通过IKK/NF-kB途径以及miR-20b-5p/ATG7轴调控肝脏缺血再灌注损伤的机制研究英文题目：ThemechanismoflncRNAHOTAIRregulatinghepaticischemia/reperfusioninjurybyIKK/NF-kBpathwayandmiR-20b-5p/ATG7axis论文作者：唐冰指导教师：王俊科教授学科专业：麻醉学完成时间：2018年10月中国医科大学博士学位论文LncRNAHOTAIR通过IKK/NF-

2、kB途径以及miR-20b-5p/ATG7轴调控肝脏缺血再灌注损伤的机制研究ThemechanismoflncRNAHOTAIRregulatinghepaticischemia/reperfusioninjurybyIKK/NF-kBpathwayandmiR-20b-5p/ATG7axis论文作者唐冰指导教师王俊科申请学位医学博士培养单位第一临床学院一级学科临床医学二级学科麻醉学研究方向缺血再灌注损伤论文起止时间2010年9月——2018年3月论文完成时间2018年10月中国医科大学（辽宁）2018年10月中国医科大学学位论文独创性声明立进行的研宂工本人郑熏

3、声明：本论文是我个人在导师指导下独，不包含其他人或作及取得的研宂成果，论文中除加以标注的内容外、机构，１！＾包含木人为获得其他学位而】过的研究成Ｗ１展己在文中进行使用过的成。对本研宄提供贡献的其他个人和集体均果由本人ｆ明确的说明并表示谢意？？本人完全意识到本声明的法律结承担。论文作者签名：、＂月）日日期：年用授权书中国医科大学学位论文版权使，本学位论文＿＿宪全了解学校有关保留、使用学位论文的规定可以阅。本人授权中国医科大学和电子版，允许学位论文被啻阅和仍将本学位论文或部分内容编入关数据库进行检索，可以采用的全部和汇编学位

4、论文。影印、缩印或扫描等复制手段保存年后解密适ｆｌ本授权Ｂ。（保密：请在括４）．在保密ｃ＿“”内划Ｖ）＇＋教师签名：右ｉｙ论文作者签名：１卜）［＞＇牙ｉ曰期：＞及年ｐ！３ｊｊ１Ｈ期：年１中国医科大学博士学位论文摘要目的：肝脏缺血再灌注损伤（ischemiareperfusion，I/R）是临床常见的病理生理过程，在肝移植、肝叶切除、失血性休克中，肝I/R几乎不可避免，通常导致肝功异常甚至肝功衰竭，是围术期麻醉管理的重要难题。肝I/R的影响因素众多，可能与肝细胞内活性氧生成增多，Kupffer细胞和中性粒细胞活化，NO超载，细胞

5、因子及粘附因子释放有关，但其机制尚不十分清楚，因此，深入研究I/R的发生机制，对减轻或消除I/R，指导麻醉管理，改善患者预后具有重要意义。大量研究显示，核因子κB（nuclearfactor-kappaB，NF-κB）信号通路是HIRI的主要机制之一。在细胞静息状态下，NF-κB与其抑制蛋白（inhibitoryκB，IκB）结合，以非活性形式存在于胞质中。当细胞处于应激或受到微生物、病毒、促炎因子等刺激，IκB激酶（IκBkinase，IKK）磷酸化（p-IKK）被激活，催化IκB磷酸化，进而蛋白降解。游离的NF-κB成为活化状态，进入细胞核调控免疫相关受体、细胞因子

6、、粘附分子等靶基因的转录，引起组织损伤。因此，调控NF-κB信号通路活性对减轻HIRI具有重要意义。近期研究显示，NF-κB的靶蛋白之一锌指蛋白A20能够选择性反馈抑制NF-κB信号通路的活化，对肾脏、肝脏等多种器官的缺血再灌注损伤具有保护作用。但其中调控机制尚未见报道。长链非编码RNA(LongnoncodingRNAs,lncRNAs)是一类长度超过200个核苷酸的非编码RNA，通常无法编码蛋白质。然而，lncRNA具有与细胞凋亡、炎症和自噬相关的生物学功能。也有研究表明，lncRNA在肝I/R损伤中所扮演的重要角色，并有望通过调节lncRNA的表达为肝I/R损伤的

7、预防及治疗提供潜在的靶点。lncRNAHOX转录反义RNA(HOTAIR)作为一种促癌基因参与多种肿瘤的发生发展。然而目前关于lncRNA-HOTAIR在肝I/R损伤中所扮演的角色尚无报道，据报道，lncRNAHOX转录反义RNA(HOTAIR)通过增加肝细胞癌自噬相关基因7(ATG7)的表达水平来激活自噬。然而，HOTAIR是否调节肝细胞I/R损伤的自噬仍不清楚。因此，本研究通过大鼠肝脏缺血再灌注损伤及细胞缺氧复氧模型，初步观察了lncRNA-HOTAIR在其中的作用，并对其在此过程中的调控自噬分子机制进行了探讨。I中国医科大学博士学位