自噬与肝脏缺血再灌注损伤相关作用和机制的研究综述

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1、自噬与肝脏缺血再灌注损伤相关作用和机制的研究综述　　自噬(autophagy)是真核细胞利用溶酶体降解损伤的长寿蛋白及细胞器的过程，通过对细胞降解成分的再利用在维持内环境稳态中起着非常重要的作用。　　正常生理情况下，它维持在较低的水平，清除多余、受损的细胞器，为细胞提供保护作用。在病理情况下，氧化应激、肝细胞营养缺乏、缺血再灌注损伤、肝脏衰竭都能引起自噬，是一种细胞对不利因素的适应性反应。　　近年来国内外各项研究显示，自噬参与肝脏疾病的多个领域，尤其与缺血再灌注损伤过程关系十分密切，现就近年来关于自噬与肝脏缺血再灌注损伤相关作用和机制的研究进展作一概述。　　1细

2、胞自噬　　1．1概述　　　　自噬现象最早是由Ashford和Porter于1962年用电子超微显微镜观察人体肝细胞时发现，是细胞内的一种重要代谢过程。细胞的部分细胞质与细胞器被从粗面内质X的无核糖体附着区脱落的双层膜或多层膜包裹形成自噬体(autophagosome)后与溶酶体整合形成自噬溶酶体，被其分解为核苷酸、氨基酸、游离脂肪酸等小分子供细胞本身的代谢和能量的利用。　　1．2分类　　　　根据生理过程和细胞内底物转运溶酶体方式的不同，可将哺乳动物的自噬现象分为3种:(1)大自噬(macroautophagy):细胞浆中可溶性蛋白质和坏死的细胞器被非溶酶体的双层

3、膜包裹形成自噬小泡，与溶酶体融合后形成氨基酸等被再利用的过程，目前以大自噬的研究为主。(2)小自噬(microautoph-agy):小自噬直接利用溶酶体包裹吞噬并降解胞浆中的长寿蛋白。(3)分子伴侣介导的自噬(chaperonme-diatedaugophagy，CMA):胞质内蛋白分子的氨基酸序列结合到分子伴侣Hsc73，之后被转运到溶酶体腔中被水解酶分解供细胞再利用。CMA的底物是可溶的蛋白分子，可选择性清除蛋白质，而其余两种自噬现象无明显的选择性。因此，自噬被认为是真核细胞中存在最广泛的降解－再循环系统。　　1．3分子机制　　　　目前参与自噬的基因有上百

4、种，被统一命名为自噬相关基因(autophagyassociatedgene，Atg)。一条修饰过程是Atg12首先被IE样酶Atg7活化后转运至Atg10，然后与Atg5结合形成自噬体前体，最后此复合物与Atg16结合形成Atg5-Atg12-Atg16L复合物，此过程促进了自噬泡的伸张，使之由小泡样的结构发展为环状结构。同时，Atg5-Atg12-Atg16L复合物也促进了微管相关蛋白1轻链3(LC3)向自噬泡的聚集，而LC3修饰是自噬泡的形成过程的必要组成部分。第二条为泛素样蛋白加工修饰过程。此过程参与LC3的形成，LC3被Atg4分解生成LC3-Ⅰ，同时

5、LC3-Ⅰ也被E1样酶Atg7活化，转运至Atg3，生成自噬体的标志分子－LC3-Ⅱ。如果自噬体与溶酶体融合，自噬体内的LC3-Ⅱ立即被溶酶体中的水解酶降解。哺乳动物细胞中内源性Atg5和Atg12主要以结合的形式存在，而胞浆可溶性LC3-Ⅰ和膜结合型LC3-Ⅱ之间的比例在不同组织和细胞类型变化巨大。哺乳动物细胞自噬进程中两条泛素样加工的修饰过程可以互相调节，互相影响(见图1)。　　　　1．4发生发展　　　　自噬现象的发生过程以大自噬为例可分为4个部分:(1)自噬的诱导。在正常条件下，细胞自噬一般在体内以低水平进行用以维持内部环境的平衡稳态，当细胞受到细胞器的损

6、坏、突变蛋白的累聚及微生物的侵袭以及饥饿、营养缺乏等外部应激时，其自噬活性迅速升高。靶向雷帕霉素蛋白(targetofra-pamycin，TOR)激酶便可使自噬在细胞生长因子存在和营养丰富情况下关闭，感受细胞氨基酸、ATP和激素的变化，是调控细胞自噬过程的关键点。哺乳动物靶向雷帕霉素蛋白(mammaliantargetofrapamycin，mTOR)同样以一种类似酵母菌的机制调控自噬过程。　　除此之外，Ras信号通路也可通过生长因子调控自噬，可将信号从生长因子酪氨酸激酶传递到细胞内的效应器，如Raf/促分裂素原活化蛋白激酶(mitogen-activa-te

7、dproteinkinases，MAPK)和磷脂酰肌醇3激酶1(phosphatidylinositol3-kinase1，PI3K-1)。(2)自噬体的形成。随着分隔膜不断延伸，将被降解的胞浆成分完全隔离形成自噬体。(3)自噬体的运输、融合。自噬体通过细胞骨架微管X络系统将细胞降解成分传送至溶酶体中。(4)内容物的降解利用。随着人们对自噬发生过程研究的深入，新的相关环节不断发现，对医学进步进程的推动起到了巨大作用，但仍有许多重要调控机制及模型有待进一步探究。　　1．5检测方法　　　　目前自噬常用的检测方法大致可分为形态学方法、免疫染色方法以及分子生物学方法。　

8、　利用电镜观查到膜状结构