制药工艺学科(中试放大与工艺规程)

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1、第五章中试放大与生产工艺规程中试放大的目的是验证、复审和完善实验室工艺所研究确定的反应条件，及研究选定的工业化生产设备结构、材质、安装和车间布置等，为正式生产提供数据，以及物质量和消耗等。第一节中试放大的研究内容一、概述工艺过程—在生产过程中凡直接关系到化学合成反应或生物合成途径的次序、条件（配料比、温度、反应时间、搅拌方式、后处理方法和精制条件等）统称为工艺条件。其它过程则成为辅助过程。二、中试放大的重要性和形状当化学制药工艺研究的实验室工艺完成后，即药品工艺路线经论证确定后，一般都需要经过一个比小型试验规模放大50~100倍的中试放大，以

2、便进一步研究在一定规模装置中各部反应条件变化规律，并解决实验室阶段未能解决或尚未发现的问题。新药开发中也需要一定数量的样品，以供应临床试验和作为药品检验及留样观察之用。根据该药品剂量大小，疗程长短，通常需要2~10kg数量，这是一般实验室条件所难以完成的。确定工艺路线后，每步化学合成反应或生物合成反应不会因小试、中试放大和大型生产条件不同而有明显变化，但各步最佳工艺条件，则随试验规模和设备等外部条件的不同而有可能需要调整。中试放大的方法有经验放大法、相似放大法和数学模拟放大法。经验放大法—主要凭借经验通过逐级放大（试验装置、中间装置、中型装置

3、、大型装置）来摸索反应器的特征。在合成药物的工艺研究中，中试放大主要采用经验放大法，也是化工研究中的主要方法。相似放大法—主要应用相似理论进行放大。使用于物理过程，有一定局限性。（非线性）数学模拟放大法—应用计算机技术的放大法，它是今后发展的主要方向。（数字工厂）三、中试放大的研究1.生产工艺路线的复审一般情况下，单元反应的方法和生产工艺路线应在实验室阶段就基本选定。在中试放大阶段，只是确定具体工艺操作和条件以适应工业生产。但是当选定的工艺路线和工艺过程，在中试放大时暴露出难以克服的重大问题时，就需要复审实验室工艺路线，修正其工艺过程。2.设

4、备材质与型式的选择开始中试放大时应考虑所需各种设备的材质和型式，并考查是否合适，尤其应注意接触腐蚀性物料的设备材质的选择。3.搅拌器型式与搅拌速度的考查药物合成反应中的反应大多是非均相反应，其反应热效应较大。在实验室中由于物料体积较小，搅拌效率好，传热、传质的问题表现不明显，但是在中试放大时，由于搅拌效率的影响，传热，传质的问题就突出地暴露出来。因此，中试放大时必须根据物料性质和反应特点注意研究搅拌器的型式，考察搅拌速度对反应规律的影响，特别是在固－液非均相反应时，要选择合乎反应要求的搅拌器型式和适宜的搅拌速度。4.反应条件的进一步研究实验室

5、阶段获得的最佳反应条件不一定能符合中试放大要求。应该就其中的主要的影响因素，如放热反应中的加料速度，反应罐的传热面积与传热系数，以及制冷剂等因素进行深入的试验研究，掌握它们在中试装置中的变化规律，以得到更合适的反应条件。5.工艺流程与操作方法的确定在中试放大阶段由于处理物料增加，因而又必要考虑使反应与后处理的操作方法如何适应工业生产的要求，特别要注意缩短工序、简化操作。6.原辅材料和中间体的质量控制1)原辅材料、中间体的物理性质和化工参数的测定。2)原辅材料、中间体质量标准的制定。第二节物料衡算物料衡算是化工计算中最基本，也是最重要的内容之一

6、。它也是能量衡算的基础。通过物料衡算，可深入分析生产过程，对生产全过程有定量了解，就可以知道原料消耗定额，揭示物料利用情况；了解产品收率是否达到最佳数值，设备生产能力还有多大潜力；各设备生产能力是否匹配等。一、物料衡算的理论基础物料衡算—是研究某一个体系内进、出物料及组成的变化，即物料平衡。所谓体系就是物料衡算的范围，可以是一个设备或多个设备，可以是一个单元操作或整个化工过程。物料衡算的理论基础为质量守恒定律：进入反应器的物料量－流出反应器的物料量－反应器中的转化量＝反应器中的积累量在化学反应系统中，物质的转化服从化学反应规律，可以根据化学反

7、应方程式求出物质转化的定量关系。二、确定物料衡算的计算基准及每年设备操作时间1.物料衡算的基准通常采用的基准有：1)以每批操作为基准，适用于间歇操作设备、标准或定型设备的物料衡算，化学制药产品的生产间歇操作居多。2)以单位时间为基准，适用于连续操作设备的物料衡算。3)以每公斤产品为基准，以确定原辅材料的消耗定额。2.每年设备操作时间车间每年设备正常开工生产的天数一般以330天计算，其中余下的36天作为车间检修时间。三、收集有关计算数据和物料衡算步骤1.收集有关计算数据反应物的配料比，原辅材料、半成品、成品及副产品等的浓度、纯度或组成，车间总产

8、率，阶段产率，转化率。2.转化率对某一组分来说，反应物所消耗的物料量与投入反应物料量之比简称该组分的转化率。一般以百分率表示。3.收率（产率）某重要产物实际收的量与