中试放大与生产工艺规程

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1、第五章中试放大与生产工艺规程第一节中试放大生产出质量合格的药品、供医疗应用新药研究的最终目的新药投入大量生产以前，必须研制出一条成熟、稳定、适合于工业生产的技术工艺路线。研制过程分阶段进行。新药合成研究的三个阶段：1.实验室研究阶段2.中试放大阶段本章所指的化学制药工艺的放大3.工业化生产阶段各个阶段前后衔接，相互促进，任务各不相同，研究的重点也有差异，制备的规模逐渐由小变大。新药申请注册前应完成中试生产。一、新药研究1.实验室研究阶段这是新药研究的探索阶段，目的首先是发现先导化合物和对先导化合物的结构修饰，找出新药苗头。其主要任务是：合理设计化合物尽快完成这些化合

2、物的合成，不惜采用一切分离纯化手段。显然，这样的合成方法与工业生产的距离很大。从实验室研究进入到中试至少要具备的条件：（1）小试收率稳定，产品质量可靠；（2）操作条件已确定，产品、中间体和原料的分析检验方法已确定；（3）某些设备，管道材质的耐腐蚀实验已经进行，并有所需的一般设备；（4）进行了物料衡算，三废问题已有初步的处理方法；（5）已提出了原材料的规格和单耗数量；（6）已提出安全生产的要求。2.中试放大（1）中试放大是在实验室小规模生产的工艺路线打通后，采用该工艺在模拟工业化生产的条件下所进行的工艺研究，以验证放大生产后原工艺的可行性，保证研发和生产时工艺的一致性

3、。（2）虽然化学反应的本质不会因实验生产的不同而改变，但各步化学反应的最佳工艺条件，则可能随实验规模和设备等外部条件的不同而改变，所以中试很重要。（3）在中试放大的基础上制定生产工艺规程，也就是把生产工艺过程的各项内容归纳形成文件。3.工业化生产化学制药工业利用化工原料或自然界中的天然物质，通过化学合成及生物合成等方法，制备化学结构明确，具有治疗、诊断、预防疾病或改善人体机能等作用的产品，这种由原料到成品之间若干个相互联系的劳动过程的总和称为生产过程。在生产过程中，直接关系到化学合成或生物合成途径的工序、条件（如配料比、温度、加料方式、反应时间、搅拌形式、后处理方法

4、和精制条件等）统称为工艺过程，其它过程，例如动力供应、包装、储运等，称为辅助过程。二、中试放大的重要性1.从实验室研究到工业化生产阶段，如果不做好中试放大，将存在许多问题：试剂的纯度问题，工业生产中所用的原料都是工业级的，将不可避免的多混入杂质；经济的问题；尽量选用毒性低的溶剂。化学纯：是指满足一般生产或分析试验的试剂纯度；分析纯：纯度比化学纯要高。色谱纯：一般用于色谱分析。2.在中试研究过程中，大量的物料在较粗直径管道中输送时，它的流动状态不同于实验室。随着设备的增大，传热表面积的增大，反应热不易仅靠反应器表面来导出。所以到了中试和工业化生产就要采取散热的手段，以

5、保证生产的安全，中试是非常关键的。三、中试放大有关的概念1.放大系数：一般习惯将放大系数称为放大倍数。2.放大效应：多指放大后反应状况恶化、转化率下降、选择性下降，造成收率下降或产品质量劣化的现象。正放大效应：放大过程中解决了计量、传热、搅拌、混和等问题，使反应得到改善。放大不是简单地重复实验室操作，必须要做相应的调整。四、中试放大的研究方法（一）研究背景(1)当一种药物的小试工艺稳定后，一般要经过一个比实验室规模放大50~100倍的中试放大过程。(2)新药研究开发中也需要一定数量的样品，以供临床前药学和药理毒理研究以及临床试验之用。根据该药品剂量大小和疗程长短，通

6、常需要2-10kg数量，这一般是实验室条件所难以完成的。(3)确定工艺路线后，虽然化学反应本质不变，但各步的最佳工艺条件，则随试验规模和设备等外部条件的变化而有所不同。如果把实验室里使用玻璃仪器条件下所获得的最佳工艺条件原封不动地搬到工业生产中去，常常会出现下列结果，收率低于小规模实验收率，甚至得不到产品，产品质量不合格，发生溢料或爆炸等安全事故以及其它不良后果。注意：葡萄糖液pH8.0-8.5；D-山梨醇溶解金属例：因此，必须先从中试放大中获得必要的参数和经验才能开展工业生产。常用的中试放大方法有经验放大法、相似放大法和数学模拟放大法。1.经验放大法—主要凭借经验

7、通过逐级放大（小试装置、中间装置、中型装置、大型装置）来摸索反应器的特征。在合成药物的工艺研究中，中试放大主要采用经验放大法，也是化工研究中的主要方法。2.相似放大法—主要应用相似理论进行放大。使用于物理过程，有一定局限性。（非线性）3.数学模拟放大法—应用计算机技术的放大法，它是今后发展的主要方向。（数字工厂）（二）放大方法近年来，微型中间装置的发展也很迅速，即用微型装置取代大型中间装置，为工业化装置提供精确的设计数据。其优点是费用低、建设快，在一般情况下，不必做全工艺流程的中试放大。而根据实验室小试数据直接放大。五、中试放大的研究内容中试放大是对已确定的工艺