人源化单抗治疗肿瘤的临床试验分享

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1、人源化单抗治疗肿瘤的临床试验分享PatriciaPiedraM.D分子免疫中心,哈瓦那,古巴August,20081传统化疗作用于快速分裂的细胞，包括部分正常细胞（如头发、胃肠道粘膜上皮、骨髓）及肿瘤细胞AmFamilyPhysician,Vol77,No.3Feb1,2008联合靶向药物成为下一步的研究重点对于手术不能切除的晚期肿瘤患者，能在一定程度上延长生存时间抗体产生单抗技术的发展方向为通过嵌合、人源化及完全人源化技术减少甚至消除抗体中的异基因成分抗体的类型多可以通过其后缀来进行识别：-momab(鼠源),-ximab(嵌和型),-zumab(人源化),或者-mumab(完

2、全人源化)34%鼠蛋白Chimeric5%鼠蛋白Humanized100%鼠蛋白Mouse100%人类蛋白FullyHuman这些技术使得单抗治疗得以在具有免疫活性的患者中使用i.e.cetuximabi.e.尼妥珠单抗i.e.panitumumab4EGFrBaselga.EurJCancer2002:37(Suppl.4):S16–S22.EGFR介导的信号传导途径受阻，从而在多方面起到抗肿瘤作用抑制细胞周期进展促进凋亡抑制新生血管形成减少肿瘤转移刺激免疫应答抑制肿瘤细胞的恢复机制靶点的选择5肺癌(NSCLC)结直肠癌头颈部肿瘤(SCCHN)肿瘤病灶%结直肠癌72–89头颈部

3、肿瘤95–100脑胶质瘤35–70肺癌(NSCLC)40–80乳腺癌14–91卵巢癌35–70肾细胞癌50–90实体肿瘤中的EGFr表达EGFR在多种实体肿瘤中均有表达Cunninghametal.NEnglJMed2004;351:337–345;Grandisetal.Cancer1996;78:1284–1292;Salomonetal.CritRevOncolHematol1995;19:183–232;Walker&Dearing.BreastCancerResTreat1999;53:167–176;Folprechtetal.ASCO2004(Abstract#28

4、3).6尼妥珠单抗在头颈部肿瘤中的临床经验7I/II期（古巴）24例晚期头颈部肿瘤患者每周用药，持续六周，共分为4个剂量组，累积剂量分别为：300mg,600mg1200mgand2400mg.同期放化疗(60to66Gy/30次)共有18例患者发生了轻至中度的尼妥珠单抗相关的不良反应。最常见的不良反应包括：发热、低血压及寒颤。首剂治疗后1例病人发生了3度嗜睡。最常见的放疗相关的不良反应包括：粘膜炎、皮肤炎及吞咽困难；远期的不良反应主要为轻至中度的口干。未发生一例皮疹JClinOncol22:1646-1654.2004ClinicalTrialSponsoredbyCIM临床疗

5、效，生存分析及免疫组化结果50mg100mg200mg400mgTotal完全缓解（CR）113510部分缓解(PR)114(2*)3(2*)9小量缓解（MR）11*1*3稳定（SD）11进展（PD）11*可切除病灶FVIIIKi67BeforeAfter治疗前：大量的肿瘤内血管形成治疗后新生血管形成明显减少治疗后诱导凋亡治疗后增殖指数明显下调Apoptosis中位生存期200&400mg:44.3months50&100mg:8.60months3年生存率200&400mg:66.7%50&100mg:16.7%病例报告：肿瘤分别位于舌头表面、扁桃体及扁桃体伴颈部淋巴结的患者，

6、在接受了尼妥珠单抗+放疗后，病灶获得了完全缓解10PhaseI/II（加拿大）24例晚期头颈部肿瘤患者尼妥珠单抗100mg,n=12每周一次/共六周+2Gy/天5天/周,持续6-7周尼妥珠单抗200mg,n=12每周一次/共六周+2Gy/天5天/周,持续6-7周尼妥珠单抗相关的不良反应恶心，乏力及头痛是最常见的不良反应4例患者发生了严重的输注相关的不良反应，但均为自限性，所有病例在两小时后完全恢复放疗相关的不良反应：味觉改变，吞咽困难，胃炎，粘膜炎，胸痛及放疗部位的红斑随机化ProcAmSocClinOncol21:2002(Abstract926)ClinicalTrialSp

7、onsoredbyCIMYM总生存(Canada)GroupN存活病例数平均(月)中位(月)100mg14837.234.8200mg17739.541.6Allpts311538.638.6总有效率:17/24(71%)疾病控制率=83.3%12PhaseIIStudy（中国）137例鼻咽癌患者尼妥珠单抗100mg,n=70每周一次，持续7-8周+放疗（直线加速器照射剂量为70-76Gy）单纯放疗组n=67直线加速器照射剂量为70-76Gy不良反应不良反应例数%CTC分级发热3