临床药师专科实践中典型案例分析

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1、临床药师专科实践中典型案例分析陈岷四川省人民医院药剂科临床药学组一、病历汪**，男，54岁，住院号：815771入院日期：2008年8月8日因“腹部重伤后5月，突发呼吸困难1周”入外科ICU。入院诊断：1.挤压伤、肺栓塞。2.呼吸困难待查。3.感染性休克。处理上给予：8月20日倍能：1g,q8h，ivgtt抗感染治疗。患者从8月26日开始出现皮肤、巩膜黄染，肝酶指标和总胆红素，结合胆红素均高于正常值上限，并且从8月26日至9月2日出现进行性升高，患者精神差。9月1日：总胆红素：220umol/L（0-20），结合胆红素：186umol/L（0-5

2、）。9月2日停用倍能，加用易善复和双益健保肝，思美泰退黄，请求血液中心进行血液透析。9月3日起肝酶和胆红素指标逐渐下降，至9月8日，皮肤、巩膜黄染较前好转。总胆红素：29.2umol/L，结合胆红素：0umol/L。考虑：美罗培南引起的药物性肝损害。临床提出问题：①是否有文献确切报道过美罗培南类似不良反应？发生率如何？②不良反应发生是否与药物应用剂量有关？③给药方式？二、亚胺培南和美罗培南的比较现状化学式作用机制抗菌谱耐药机制药代动力学药效学不良反应疗效系统评价给药方案1.现状2.化学式以亚胺培南为代表的第１代碳青霉烯类抗生素易受肾脱氢肽酶破坏，

3、故需联合用药。以美罗培南为代表的碳青霉烯类抗生素因引入4位(R)甲基，从而获得了在人体内对肾脱氢肽酶的稳定性，可以单独给药。以亚胺培南为代表的第１代碳青霉烯类抗生素易受肾脱氢肽酶破坏，故需联合用药。以美罗培南为代表的第二代碳青霉烯类抗生素因引入4位(R)甲基，从而获得了在人体内对肾脱氢肽酶的稳定性，可以单独给药。同时在2位侧链导入了二甲基羰基吡咯烷基，降低了该侧链的pH值，进一步改变了空间结构和理化特性，对中枢神经系统及肾脏都很安全，还增强了其对革兰阴性杆菌，特别是对铜绿假单胞菌的抗菌活性。3.作用机制共同特点：①抗菌谱广：G+,G-,需厌氧菌均

4、有效，对真菌无效；②抗菌作用强：抑制细菌细胞壁上蛋白质的合成，对G-是与PBP2，PBP3结合；对G+是与PBP1，PBP2结合，导致细菌形成无壁球状体，迅速肿胀、溶解而死亡；③对多数细菌产生的β-内酰胺酶高度稳定；④具有PAE。碳青霉烯类药物对G+,G-呈明显的浓度依赖关系和时间依赖性。结合的PBP：①亚胺培南：PBP2，PBP1a，PBP1b②美罗培南：PBP2，PBP3，PBP1a，PBP1bPBP2：细菌变形为球形，初期杀菌能力强，易被巨噬细胞吞噬。PBP3：细菌变形为条形，初期杀菌能力不强，不易被巨噬细胞吞噬。与美罗培南相比，亚胺培南对

5、大肠杆菌PBP2亲和力较强，因而内毒素释放最低。亚胺培南vs美罗培南与PBPs的亲和力美罗培南在0.25-2MIC值时，与PBP3亲和力较强，在10MIC时，方与PBP2有较强亲和力。亚胺培南vs美罗培南与PBPs的亲和力4.抗菌谱可亚胺培南和多尼培南对G+抗菌活性略强对于G-，美罗培南强于亚胺培南。碳青霉烯类对阳性厌氧菌的MIC值要高于阴性厌氧菌5.耐药机制以铜绿假单胞菌为例：院内获得性呼吸机相关性肺炎的首位病因引起的菌血症死亡率70%所有广谱抗菌素对其耐药已升高。碳青霉烯耐绿脓的主要机制蛋白孔道的丢失外排泵碳氢霉烯酶膜孔蛋白(OprD)丢失：

6、（亚胺培南和美罗培南）膜孔蛋白:位于G-菌细胞壁上，通常转运碱性氨基酸，碳青霉烯类药物应用此通道进入细菌体内，膜孔蛋白缺失导致碳青霉烯类抗生素耐药。美罗培南被泵出细胞外，但亚胺培南不受影响亚胺培南和美罗培南由此进入美罗培南被泵出细胞外，但亚胺培南不受影响主动泵出系统流出通道(OprM)外膜胞浆周围间隙连接脂蛋白(MexA)胞浆膜流出泵系统(MexB)膜孔蛋白交叉耐药的机制：假单胞菌属MexAB-OprM主动泵出系统可以产生对美罗培南的耐药，是最常见的耐药机制。但亚胺培南则不同。通道蛋白OprD的丢失可以导致对碳青霉烯的耐药。区别之一在于，美罗培南

7、选择性更强。抗生素可以导致对其他种类抗生素的耐药，也能够影响其他种类抗生素的耐药性。氟喹诺酮可以导致对碳青霉烯的耐药第三代头孢菌素可能引起对碳青霉烯的耐药性，第三代头孢菌素能够引发多重耐药。6.药代动力学脑脊液浓度：亚胺培南（1g）：正常脑组织：0.6-0.9mg/L；脑膜炎：1.1-2.3mg/L；美罗培南（1g）：0.1-2.8mg/L；美罗培南（2g）：0.3-6.5mg/L；7.药效学①评价指标：%T>MIC不同抗生素临界值不同抑菌效应杀菌效应青霉素类30%50%头孢菌素35－40%60－70%碳青霉烯类20-30%40-50%②抗生素后

8、效应：PAE亚胺培南：铜绿假单胞：4h；大肠埃希：2h；美罗培南：铜绿假单胞：5h；大肠埃希：4h；美罗培南略长碳青霉烯类药物对G+和G