原料药中基因毒性杂质控制的研究进展

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1、·综述·原料药中基因毒性杂质控制的研究进展王萍，徐彩虹，陈仙，胡爱玲，楼朝，金秀芳，龚俊强，陈轶群(浙江华义医药有限公司，浙江义乌322002)摘要：目的介绍原料药(activepharmaceuticalingredient，API)中基因毒性杂质控制的法规要求、评估方法和控制方法。方法通过学习欧美法规发展历史，理解国际高端市场对基因毒性杂质控制的监管期望，提出原料药中基因毒性杂质风险评估方法。结果与结论企业基于半定量评估，结合清除研究数据，建立科学的控制策略，使实际工艺中所有可能涉及的基因毒性杂质风险得到

2、明确鉴别和控制，是达到监管期望的有效途径。关键词：基因毒性杂质；原料药；风险评估中图分类号：R284.1文献标志码：A文章编号：1007-7693(2015)01-0119-08DOI:10.13748/j.cnki.issn1007-7693.2015.01.032DevelopmentofGenotoxicImpuritiesControlinActivePharmaceuticalIngredientWANGPing,XUCaihong,CHENXian,HUAiling,LOUChao,JINXiufa

3、ng,GONGJunqiang,CHENYiqun(ZhejiangHuayiPharmaceuticalCo.,Ltd.,Yiwu322002,China)ABSTRACT:OBJECTIVETointroducethebackgroundofregulatoryguidance,valuationandcontrolstrategyofgenotoxicimpuritiesinactivepharmaceuticalingredient(API).METHODSBasedontheunderstanding

4、ofregulatoryexpectationsonthecontrolofgenotoxicimpuritybystudyingofthehistoryofEuropeanandUSregulations,proposemethodsforassessing&controllinggenotoxicimpuritiesindrugsubstance.RESULT&CONCLUSIONThemosteffectivewaytoachievetheregulatoryexpectationsistoestabli

5、shcontrolstrategiesbasedonacombinationofsemi-quantitativeassessment,alliedtoanalyticalresultsanddatafromappropriatepurgingstudies.Suchanapproachshouldensurethatanyactualgenotoxicimpurityrelatedriskisclearlyidentifiedandmanaged.KEYWORDS:genotoxicimpurities;AP

6、I;riskassessment[1]基因毒性物质是指能直接或间接损害DNA，性杂质，PharmEuropa发表了一篇文章，提到注导致基因突变或癌症的物质。基因毒性物质对意在成盐工艺中，磺酸在乙醇溶液中形成磺酸酯DNA的损害作用包括染色体断裂、DNA重组、的潜在风险。当时，该刊物仅要求“进一步信息”DNA复制过程中共价键结合或插入，也包括通过来理解该物质形成的风险，包括评估检测方法和激活细胞产生基因毒性物质而产生的突变。安全指标的设立。这个事件被视为具有里程碑意随着基因毒性杂质法规逐步健全，药政官方义，标志着专

7、注于基因毒性杂质风险评估和控制对基因毒性杂质的监管要求越来越高。近些年，的一个新时代。在产品的上市申请中，由于基因毒性杂质控制不2002年12月，代表EMEA安全工作组(Safety合规而导致的缺陷越来越多。充分的基因毒性杂WorkingParty，SWP)的专利药物委员会(Committee质研究已经成为产品能否上市的关键。本研究通forProprietaryMedicinalProducts，CPMP；现为人过考察法规形成的历史事件和演变过程，深入理用药物委员会CommitteeforHumanMedici

8、nal解目前监管机构对基因毒性杂质的立场，并针对Products，CHMP)发布了一份关于基因毒性杂质的[2]企业现状，提出原料药(activepharmaceuticalingre-意见书。指南中将基因毒性杂质的限度分为两dient，API)中基因毒性杂质评估和控制的建议。类：①有足够证据来支持阈值机制的基因毒性杂1法规研究质，这些杂质存在一个清晰可辨的限度，低于该1.1欧洲对基因毒