【7A版】基因毒性杂质控制.ppt

《【7A版】基因毒性杂质控制.ppt》由会员上传分享，免费在线阅读，更多相关内容在工程资料-天天文库。

1、基因毒性杂质控制（GenotoxicImpuritiesCONTROL）质量管理部分析三室2016年6月主要内容1基因毒性杂质的定义3基因毒性杂质的控制2ICHM7介绍4当前需要关注的一些方面一、基因毒性杂质的定义杂质按照毒性分为一般杂质和毒性杂质。基因毒性杂质是一类可与DNA反应，造成DNA损伤，在很低水平下即可诱发基因突变，并可能致癌的杂质。PGIs（potentiallygenotoxicimpurities潜在基因毒性的杂质）GIs（genotoxicimpurities基因毒性杂质）杂质谱分析时要特别关注！基因毒性杂质的控制是药品质量关注的重点！对业

2、界和监管部门是一个巨大的挑战！EMEA、FDA及ICH均相继发布了关于遗传毒性和致癌性杂质相关的指导原则。二、ICHM7介绍ICHM7意义原料药及制剂杂质评估(DrugsubstanceanddrugproductimpurityassessmentM7第4页)①合成工艺杂质：起始物料、中间体中检出的杂质；（杂质谱分析！）从起始物料至成品整个路线中可能的反应副产物；（杂质谱分析！）长路线早期的部分杂质或许可以忽略；（反应步骤！）基于风险角度提供依据说明工艺路线中哪个节点后的杂质应作致突变性评价；（反应步骤！）工艺后期步骤使用的起始物料，应对该起始物料最后一步合

3、成涉及的基因毒性杂质进行评估。（反应步骤！）②降解杂质实际检出杂质：长期稳定性及制剂过程中检出的报告限度以上杂质（ICHQ3A/B）；潜在杂质：加速试验及光照试验检出的鉴定限以上杂质，长期未确认。三、基因毒性杂质来源三、基因毒性杂质的鉴别--警示结构A为烷烃基、芳香基或H；EWG为吸电子取代基，如氰基、羰基或酯基等。基因毒性的警示结构不只限于以上所列，进一步了解可参见:马磊,马玉楠等.遗传毒性杂质的警示结构.中国新药杂志,2014，23(18):2106~11分类定义建议的控制方法1已知的有致突变致癌性物质化合物特定限度或以下2已知有致突变性但致癌性未知的物质

4、（细菌突变试验阳性，无啮齿动物致癌数据）TTC限度或以下3含警示结构的物质，与API结构无关，无致突变性数据TTC限度或以下；或进行细菌致突变性试验。如果无致突变性=第5类；如果有致突变性=第2类。4所含警示结构与活性成份（API）相同，或与已证实无基因毒性原料药结构相关化合物的警示结构相同按一般杂质控制5无警示结构，或有充分的数据证明其警示结构无致突变性按一般杂质控制三、基因毒性杂质的分类TTC仅适用于分类2和3，分类1应采用杂质特定限度,一般不用TTC；分类2杂质还分类3可单用杂质进行细菌致突变试验（Ames），如为阴性则解除对警示结构的关注，无需进一步评

5、估基因毒性；可进一步进行体内（invovo）致突变试验，根据结果制定杂质的特定限度。1、毒理学关注阈值（athresholdoftoxicologicalconcern；TTC）未作研究（毒理学方面）的化学物质可接受的摄入水平，基于TTC水平控制下，致癌或其他毒性风险可以忽略。原料药及制剂致突变杂质TTC值：1.5μg/日。强致癌性物质（cohortofconcern）如黄曲霉素类似物、N-亚硝基和烷基-偶氮氧化物除外，这类化合物可接受的限度应显著降低。三、基因毒性杂质的分类赖祖亮@小木虫2、致癌风险控制水平TTCTTC是一个假设性概念，控制肿瘤发生风险水平为

6、1：100000，即十万分之一；基于平均每日1.5μg的摄入水平，且终生（以70年计）暴露；是指累积剂量，摄入总量：1.5μg/dayx×70×365days=38.3mg三、基因毒性杂质的分类3、举例如下：例1：瑞戈非尼(Regorafenib)加拿大审评报告中，一个中间体Ames结果阳性，大鼠肝慧星致突变试验确立NOEL（无反应剂量水平），提示每日最大摄入该杂质为0.0027mg/kg，如果体重按50kg计，则摄入量为0.0027×50=0.135mg；瑞戈非尼日最大用量为160mg，故可推测其标准中该杂质限度为0.0027×50kg/160=0.084%

7、，即840ppm。（显著大于基于TTC水平的约9ppm限度）三、基因毒性杂质的分类文献：STIVARGA®regorafenibtablets40mgPRODUCTMONOGRAPH第36页3、举例如下例2：恩杂鲁胺FDA审查资料列出三个有警示结构杂质的化学名和基因毒性的实验代号，但没有提供实验结果；日本的公开资料中则有实验代号和结果；通过对比实验代号的一致性，获知这几个杂质的试验结果为阴性。上述条件满足分类3。三、基因毒性杂质的分类结论：按一般杂质控制。需充分检索和对比文献后，确定控制策略！三、基因毒性杂质的分类4、基因毒性杂质（分类1、2和3）的限度（Ri

8、skcharacterizationM