肝豆状核变性的精准诊断和治疗吴志英

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1、吴志英浙江大学医学院附属第二医院神经内科，神经病学研究中心肝豆状核变性的精准诊断和治疗疾病发展史铜代谢疾病(1948年)Dr.Cummings发现铜排出障碍及其在肝脏等脏器的沉积是WD的病理生理基础ATP7B基因克隆（1993年）Bull、Tanzi、Yamaguchi等三个小组同时鉴定出WD的致病基因为ATP7B，定位于13q14.3，21个外显子驱铜治疗（1955年）Dr.Walshe报道口服高效铜螯合剂青霉胺治疗WD，开创了驱铜治疗的历史Wilson病（1912年）Dr.Wilson最早对肝豆状核变性进行详细、确切的报道,并将此病命名为Wilson病（WD）疾病

2、概貌发病率：欧美：1/30000-100000韩国：1/3000香港：1/5400大陆：0.6-1/10000常染色体隐性遗传病本病是遗传病，但可以治疗，治疗效果取决于早诊早治，尤其是症状前干预；药物治疗无效，需要肝移植(家庭灾难)肝功异常、急慢性肝炎表现，就诊于传染科、消化内科、肝胆外科、儿科锥体外系症状(运动障碍，姿势异常)就诊于神经科精神症状(躁狂和抑郁)就诊于精神科累及肾脏，肾炎、肾病综合征表现，就诊于儿科、肾内科累及骨关节，X或O型腿就诊于骨科发病年龄跨度大(3-70岁)，表型复杂，首诊科室多，易误诊和漏诊实验室检查铜代谢相关的生化检查血清铜蓝蛋白：正常为2

3、00～500mg/L，患者＜140mg/L，＜80mg/L强烈提示WD24小时尿铜：正常＜100μg，患者≥100μg，儿童患者≥40μg应引起重视肝铜量：肝穿刺有创，建议取消青霉胺负荷试验：麻烦，结果含糊不清，建议取消血常规：血小板、白细胞或/和红细胞减少尿常规：镜下血尿、微量蛋白尿辅助检查肝脏检查肝功能：可能异常B超或CT：肝实质光点增粗、结节状改变建议WD患者每3-6个月复查一次肝脾B超，以评估病情进展，监测药物治疗效果角膜K-F环：随治疗过程可逐渐变淡需裂隙灯检查证实。神经症状明显但角膜K-F环阴性者不能除外WD诊断辅助检查脑影像学检查(MRI):壳核、尾状核

4、头部、丘脑、中脑、桥脑及小脑T1低信号但T2高信号，少数情况下可出现T1高信号或T1和T2均低信号。T2加权像时，壳核和丘脑容易出现混杂信号，苍白球容易出现低信号，尾状核等其他部位多为高信号。不同程度的脑沟增宽、脑室扩大。T2加权成像上的高信号和低信号可反映WD患者脑部不同病理改变过程。颅脑MRI表现并不能准确反映症状严重程度，但MRI病灶随治疗过程可逐渐减少，MRI可用于治疗效果的监测。临床诊断标准临床症状血清CP＜200mg/L，24小时尿铜＞100μg确切的角膜K-F环阳性可确诊为WD表型复杂，铜代谢指标受各种因素影响，角膜K-F环主观性强，临床上易误诊和漏诊单

5、基因病，致病基因ATP7B123456789101112131415161718192021Cu1Cu2Cu3Cu4Cu5Cu6Tm1Tm3TdTm5ChPhATPTm7Tm2Tm4Tm6hingeATP7B定位于13q14.3,有21个外显子，cDNA全长4395bp，编码一种P型铜转运ATP酶，在人体的肝脏、大脑等处高表达诊断临床症状血清CP＜200mg/L，24小时尿铜＞100μg确切的角膜K-F环阳性可确诊为WD临床症状两条染色体都检出ATP7B基因突变可确诊为WD基因检测注意事项我国WD患者的ATP7B基因突变主要有3个热点，即p.R778L、p.P992L

6、和p.T935M，占所有突变的60-70％左右。对未检出上述突变热点的可疑WD患者需进行ATP7B基因其他外显子或全长编码区及其侧翼序列的突变筛查。对临床证据不足但又高度可疑的WD患者，ATP7B基因突变检测对诊断具有指导意义。最新ACMG指南Richards,S,etal.GenetMed,2015,17(5):405-424.10年收集632个WD家系+503个对照筛查ATP7B基因突变共发现173种变异58种新变异103种已知变异肝豆状核变性DongYi,etal.Theranostics,2016(IF=8.854)12种同义变异161种非同义变异十年收集(2

7、004-2015)7486181良性意义未明确根据ACMG指南对161个基因变异进行分类可能良性可能致病致病变异其中14个致病突变最为常见基因变异分类DongYi,etal.Theranostics,2016(IF=8.854)我国WD患者的ATP7B基因突变图谱DongYi,etal.Theranostics,2016(IF=8.854)632例WD患者ATP7B基因筛查结果MutationDomainaffectedNumberofpatientsAllelicClassificationWWWMMMFrequenciesp.R778LTM427