肝豆状核变性的精准诊断和治疗吴志英ppt课件.pptx

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1、肝豆状核变性的精准诊断和治疗1疾病发展史铜代谢疾病(1948年)Dr.Cummings发现铜排出障碍及其在肝脏等脏器的沉积是WD的病理生理基础ATP7B基因克隆（1993年）Bull、Tanzi、Yamaguchi等三个小组同时鉴定出WD的致病基因为ATP7B，定位于13q14.3，21个外显子驱铜治疗（1955年）Dr.Walshe报道口服高效铜螯合剂青霉胺治疗WD，开创了驱铜治疗的历史Wilson病（1912年）Dr.Wilson最早对肝豆状核变性进行详细、确切的报道,并将此病命名为Wilson病（WD）2疾病概貌发病率：欧美：1/30000-100000韩国：1/

2、3000香港：1/5400大陆：0.6-1/10000常染色体隐性遗传病本病是遗传病，但可以治疗，治疗效果取决于早诊早治，尤其是症状前干预；药物治疗无效，需要肝移植(家庭灾难)3肝功异常、急慢性肝炎表现，就诊于传染科、消化内科、肝胆外科、儿科锥体外系症状(运动障碍，姿势异常)就诊于神经科精神症状(躁狂和抑郁)就诊于精神科累及肾脏，肾炎、肾病综合征表现，就诊于儿科、肾内科累及骨关节，X或O型腿就诊于骨科发病年龄跨度大(3-70岁)，表型复杂，首诊科室多，易误诊和漏诊4实验室检查铜代谢相关的生化检查血清铜蓝蛋白：正常为200～500mg/L，患者＜140mg/L，＜80mg

3、/L强烈提示WD24小时尿铜：正常＜100μg，患者≥100μg，儿童患者≥40μg应引起重视肝铜量：肝穿刺有创，建议取消青霉胺负荷试验：麻烦，结果含糊不清，建议取消血常规：血小板、白细胞或/和红细胞减少尿常规：镜下血尿、微量蛋白尿5辅助检查肝脏检查肝功能：可能异常B超或CT：肝实质光点增粗、结节状改变建议WD患者每3-6个月复查一次肝脾B超，以评估病情进展，监测药物治疗效果角膜K-F环：随治疗过程可逐渐变淡需裂隙灯检查证实。神经症状明显但角膜K-F环阴性者不能除外WD诊断6辅助检查脑影像学检查(MRI):壳核、尾状核头部、丘脑、中脑、桥脑及小脑T1低信号但T2高信号，

4、少数情况下可出现T1高信号或T1和T2均低信号。T2加权像时，壳核和丘脑容易出现混杂信号，苍白球容易出现低信号，尾状核等其他部位多为高信号。不同程度的脑沟增宽、脑室扩大。T2加权成像上的高信号和低信号可反映WD患者脑部不同病理改变过程。颅脑MRI表现并不能准确反映症状严重程度，但MRI病灶随治疗过程可逐渐减少，MRI可用于治疗效果的监测。7临床诊断标准临床症状血清CP＜200mg/L，24小时尿铜＞100μg确切的角膜K-F环阳性可确诊为WD表型复杂，铜代谢指标受各种因素影响，角膜K-F环主观性强，临床上易误诊和漏诊8单基因病，致病基因ATP7B123456789101

5、112131415161718192021Cu1Cu2Cu3Cu4Cu5Cu6Tm1Tm3TdTm5ChPhATPTm7Tm2Tm4Tm6hingeATP7B定位于13q14.3,有21个外显子，cDNA全长4395bp，编码一种P型铜转运ATP酶，在人体的肝脏、大脑等处高表达9诊断临床症状血清CP＜200mg/L，24小时尿铜＞100μg确切的角膜K-F环阳性可确诊为WD临床症状两条染色体都检出ATP7B基因突变可确诊为WD10基因检测注意事项我国WD患者的ATP7B基因突变主要有3个热点，即p.R778L、p.P992L和p.T935M，占所有突变的60-70％左右

6、。对未检出上述突变热点的可疑WD患者需进行ATP7B基因其他外显子或全长编码区及其侧翼序列的突变筛查。对临床证据不足但又高度可疑的WD患者，ATP7B基因突变检测对诊断具有指导意义。11最新ACMG指南Richards,S,etal.GenetMed,2015,17(5):405-424.1210年收集632个WD家系+503个对照筛查ATP7B基因突变共发现173种变异58种新变异103种已知变异肝豆状核变性DongYi,etal.Theranostics,2016(IF=8.854)12种同义变异161种非同义变异十年收集(2004-2015)137486181良性

7、意义未明确根据ACMG指南对161个基因变异进行分类可能良性可能致病致病变异其中14个致病突变最为常见基因变异分类DongYi,etal.Theranostics,2016(IF=8.854)14我国WD患者的ATP7B基因突变图谱DongYi,etal.Theranostics,2016(IF=8.854)15632例WD患者ATP7B基因筛查结果MutationDomainaffectedNumberofpatientsAllelicClassificationWWWMMMFrequenciesp.R778LTM4270235640.