类肝素酶癌症治疗的重要分子靶点

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1、重庆医学*""+年##月第)!卷第##期#&*&!综!!述!类肝素酶"癌症治疗的重要分子靶点张良锁综述!吴小侯审校"重庆医科大学附属第一医院泌尿外科!!"""#%#!!关键词"类肝素酶$癌症$转移中图分类号"<&)"-*#文献标识码"$文章编号"#%&#’()!("*""+###’#&*&’")!!癌症的危害主要在于侵袭和转移!在此过程中!癌细胞需胎植入和消化等过程$要降解细胞外基质"7RG69Q788P896B9G6CR!D02#和基底膜"K’"!=J9的表达和调控9I7B7:GB7BK69:Q7!W2#$D02和W2的主要成分是硫酸乙=J9B<@$在正常组织表达于胎盘和

2、淋巴结!在浸润和酰肝素蛋白多糖"E7J969:IP8M9G7J6HGHS8NQ9:!=1>/#!=1>/转移性癌中则普遍存在$多数研究证实=J9位于胞浆的溶酶在许多生物学事件中起核心作用!它包含许多硫酸乙酰肝素体和高尔基体!小部分细胞中=J9位于其表面$近来有人发"=1#侧链$类肝素酶"E7J969:9I7!=J9#则是一种内/’4’葡糖现胞核内也有=J9的存在!数量约为胞浆的&.(在核内与=1醛酸酶!它能特异性的降解D02和W2中的=1侧链!因而与共域!并降解胞核内的=1!因此认为它在胞核内履行了基因癌细胞转移%血管生成等潜能有关$表达调控和信号转导的功能&#"’$!!类

3、肝素酶结构和功能=J9的转录和表达受多种因素影响$研究表明!DGI家族人=J9基因位于染色体!a*#-)!约!"XK!包含#*个外显转录因子可作为肿瘤细胞株中=J9B<@$表达的调节子!##个内含子!基因启动子位于$]/上游*-)XK处$其剂&##!#*’$1J#和DGI家族成员/$结合蛋白"/$W>#在一甲状Q4@$全长#&+(KJ!包含一个3<5!编码一个含+!)个氨基腺癌细胞株的’#至’)!"KJ区域与多个位点结合!并协同调控酸%分子量为%#-*X;的多肽!活性的=J9提纯自胎盘%血小板&##’$在转移性乳腺癌细胞株中!发现"-)XKJ=J9B<@$转录及多种细胞株!

4、其@端自起始密码子缺乏#+%个氨基酸!表明最小启动子的上游有*个DGI结合位点!表明这*个位点在结类肝素酶多肽存在着一些翻译后的蛋白水解形态&#!*’$研究合DGI#和DGI*及调控=J9B<@$表达方面具重要功能&#*’$发现!=J9是在一段%X;的肽链"176##"’/8:#+&#被水解切割用雌激素处理雌激素受体阳性的乳腺癌细胞诱发了=J9B<’后!形成由一个+"X;亚基"?NI#+(’F87+!)#和一个(X;亚基@$的表达!表明雌激素诱发了=J9表达并促进了肿瘤’基质"/8:)%’/8P#",#非共价结合的活性异二聚体!其中(X;亚基对之间的相互作用!这一作用对乳腺

5、癌演进至关重要&#)’$有学酶活性是必须的&)!!’$在预测的氨基酸序列的基础上!人们猜者通过激活YP6X9GA细胞诱发了=J9B<@$的转录!进一步测人=J9的+"X;亚基包含%个假定的@端糖基化作用位点!研究证实一个!KJ的基序结合转录因子D/<#并可诱导=J9后经证实这%个位点在培养的细胞中是被糖基化的$糖基化&#!’$*个研究小组用4@$甲基化抑制剂处理B<@$的表达作用并非酶活性所必须!但可调控=J9的分泌&+’$=J9还包低表达=J9的细胞引起了=J9B<@$的增加!启动子分析表含一个)+氨基酸的@末端信号肽"27G#’$89)+#!它代表了鸡明该区域在高表达和

6、低表达=J9的细胞中分别被低甲基化和和人=J9之间最显著的不同!包含人=J9和鸡=J9信号肽的超甲基化$这些发现提示了=J9启动子0J/岛的甲基化在嵌合体显示=J9的细胞表面定位和分泌明显刺激了肿瘤血管沉寂和激活肿瘤细胞=J9基因过程中的重要作用&#+!#%’$另外的形成&%’$=J9很可能有一个0末端的跨膜结构域">6H+#+’的研究也证实启动子的低甲基化和转录因子D/<#的上调导&&’$氨基酸测序结合预测的致了前列腺癌中=J9的表达增强&#&’$F87+)!#!该结构域的作用尚不清楚二级结构表明!=J9包含与/=’$的#"!),!和+#家族同源的=7等首次用反义转染表达

7、不同水平=J9的卵巢癌细胞序列!尤其是在活性位点区域&(’$这个酶家族水解糖苷键时需株研究了癌细胞的侵袭$发现在还原或氧不足情况下癌细胞要两个关键的残基!一个是质子供体!一个是亲质子供体!二者的=J9活性和侵袭力增强!且侵袭可被特异性的=J9中和抗分别保留于=J9的/8P**+和/8P)!)处$这些残基的定向诱体阻滞&#(’$/C:SCI’_78CGIXC等&#,’则发现!细胞表面加了肝素变导致=J9活性的完全丧失!表明=J9有一个裂解=1链的或木糖甙的培养基上出现了=J9的聚集!在=1缺失的突变催化结构$体细胞%