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1、重庆医学2005年11月第34卷第11期1727·综述·类肝素酶:癌症治疗的重要分子靶点张良锁综述,吴小侯审校(重庆医科大学附属第一医院泌尿外科400016)关键词:类肝素酶;癌症;转移中图分类号:R730.21文献标识码:A文章编号:1671-8348(2005)11-1727-03癌症的危害主要在于侵袭和转移,在此过程中,癌细胞需胎植入和消化等过程。要降解细胞外基质(extracellularmatrix,ECM)和基底膜(b-2Hpa的表达和调控asementmembrance,BM)。ECM和BM的主要成分是硫酸乙HpamRNA在正常组织表达于胎盘
2、和淋巴结,在浸润和酰肝素蛋白多糖(heparansulfateprotoglycan,HSPG),HSPG转移性癌中则普遍存在。多数研究证实Hpa位于胞浆的溶酶在许多生物学事件中起核心作用,它包含许多硫酸乙酰肝素体和高尔基体,小部分细胞中Hpa位于其表面。近来有人发(HS)侧链。类肝素酶(heparanase,Hpa)则是一种内/-D-葡糖现胞核内也有Hpa的存在,数量约为胞浆的7%;在核内与HS醛酸酶,它能特异性的降解ECM和BM中的HS侧链,因而与共域,并降解胞核内的HS,因此认为它在胞核内履行了基因癌细胞转移、血管生成等潜能有关。表达调控和信号转导的
3、功能[10]。1类肝素酶结构和功能Hpa的转录和表达受多种因素影响。研究表明,Ets家族人Hpa基因位于染色体4q21.3,约40kb,包含12个外显转录因子可作为肿瘤细胞株中HpamRNA表达的调节子,11个内含子,基因启动子位于AUG上游2.3kb处。其剂[11,12]。Sp1和Ets家族成员GA结合蛋白(GABP)在一甲状cDNA全长1758bp,包含一个ORF,编码一个含543个氨基腺癌细胞株的-1至-340bp区域与多个位点结合,并协同调控酸、分子量为61.2kd的多肽,活性的Hpa提纯自胎盘、血小板[11]。在转移性乳腺癌细胞株中,发现0.3k
4、bpHpamRNA转录及多种细胞株,其N端自起始密码子缺乏156个氨基酸,表明最小启动子的上游有2个Ets结合位点,表明这2个位点在结类肝素酶多肽存在着一些翻译后的蛋白水解形态[1,2]。研究合Ets1和Ets2及调控HpamRNA表达方面具重要功能[12]。发现,Hpa是在一段6kd的肽链(Ser110-Gln157)被水解切割用雌激素处理雌激素受体阳性的乳腺癌细胞诱发了HpamR-后,形成由一个50kd亚基(Lys158-Ile543)和一个8kd亚基NA的表达,表明雌激素诱发了Hpa表达并促进了肿瘤-基质(Gln36-Glu109)非共价结合的活性异
5、二聚体,其中8kd亚基对之间的相互作用,这一作用对乳腺癌演进至关重要[13]。有学酶活性是必须的[3,4]。在预测的氨基酸序列的基础上,人们猜者通过激活JurkatT细胞诱发了HpamRNA的转录,进一步测人Hpa的50kd亚基包含6个假定的N端糖基化作用位点,研究证实一个4bp的基序结合转录因子EGR1并可诱导Hpa后经证实这6个位点在培养的细胞中是被糖基化的。糖基化[14]。2个研究小组用DNA甲基化抑制剂处理mRNA的表达作用并非酶活性所必须,但可调控Hpa的分泌[5]。Hpa还包低表达Hpa的细胞引起了HpamRNA的增加,启动子分析表含一个35氨
6、基酸的N末端信号肽(Met1-Ala35),它代表了鸡明该区域在高表达和低表达Hpa的细胞中分别被低甲基化和和人Hpa之间最显著的不同,包含人Hpa和鸡Hpa信号肽的超甲基化。这些发现提示了Hpa启动子CpG岛的甲基化在嵌合体显示Hpa的细胞表面定位和分泌明显刺激了肿瘤血管沉寂和激活肿瘤细胞Hpa基因过程中的重要作用[15,16]。另外的形成[6]。Hpa很可能有一个C末端的跨膜结构域(Pro515-的研究也证实启动子的低甲基化和转录因子EGR1的上调导[7]。氨基酸测序结合预测的致了前列腺癌中Hpa的表达增强[17]。Ile534),该结构域的作用尚不清
7、楚二级结构表明,Hpa包含与GH-A的10,39,和51家族同源的He等首次用反义转染表达不同水平Hpa的卵巢癌细胞序列,尤其是在活性位点区域[8]。这个酶家族水解糖苷键时需株研究了癌细胞的侵袭。发现在还原或氧不足情况下癌细胞要两个关键的残基,一个是质子供体,一个是亲质子供体,二者的Hpa活性和侵袭力增强,且侵袭可被特异性的Hpa中和抗分别保留于Hpa的Glu225和Glu343处。这些残基的定向诱体阻滞[18]。Gingis-Velitski等[19]则发现,细胞表面加了肝素变导致Hpa活性的完全丧失,表明Hpa有一个裂解HS链的或木糖甙的培养基上出现了
8、Hpa的聚集,在HS缺失的突变催化结构。体细胞、HSPG缺失的癌细
