肿瘤的分子生物学

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1、18章肿瘤的分子生物学肿瘤是基因起源的环境因素和肿瘤正常细胞分裂：细胞循环细胞分裂对外部信号的反应影响癌症的基因癌基因和原癌基因通过转化识别癌基因产生癌基因的突变Ras癌基因过表达蛋白Myc癌基因过表达蛋白肿瘤抑制基因或抑癌基因p16,p21,和p53抑癌基因肿瘤形成肿瘤的遗传敏感性致癌病毒工程杀癌病毒癌症是基因起源的遗传性疾病和癌症是遗传起源的。遗传性疾病的遗传缺陷通过生殖从一个个体传递到另一个个体。突变必须发生在形成精子或卵子的生殖细胞，才能传递给一个多细胞生物后代。与此相反，癌症的发生是仅限于一个单一的多

2、细胞生物，不传给下一代。如果一个突变发生在组成身体剩下部分的体细胞，就可导致各种可能性（图18.1）o发生在胚胎发育早期的突变是很有害的，因为胚胎中的每一个细胞都通过发育形成很多细胞。如果发育成一个主要的器官或组织的单一前体细胞遭受严重的突变，结果可能是严重的甚至是致命的。大多数体细胞突变发生在后来的发展只会影响一个或几个细胞，不会有很大的影响。一些发生在机体己达到成熟后的体细胞突变仍然危险的。癌症是市于体细胞突变，破坏了监管系统控制细胞生长和分裂的系统。癌症往往始于一个单细胞开始生长并再次分裂，远远超过它应该

3、停止的时间（图18.1）o癌症的发展有儿个阶段，需要多个基因突变。首先，细胞失去对细胞正常分裂控制。其次，异常（突变）细胞分裂形成一个微型肿瘤。许多遍及全身的微型肿瘤形成。大多数这些被免疫系统破坏，而其保持他静态数月至数年。A）体细as突变早期胚胎机体体细胞生殖细胞（没有铁陷传递）眼碗鱼肌肉细胞肝细胞正常细胞突娈脾细胞B）肿窟微型肿瘤图18.1体细胞突变形成肿瘤（A）早起胚胎具有可称为椿子和卵细胞的生殖细胞和组成机体菇它部分的体细胞。根据选择的时间，一个体细胞突变通常只影响整个机体的一小部分，比如说脾脏。（B）

4、当一个体细胞因为DNA复制出现错误或暴露于致癌物发生突变可使肿瘤发生。突变允许不能分裂的细胞继续分裂，突变细胞持续分裂形成微型肿瘤。小的微型肿瘤约一百万细胞休眠，因为他们没有办法获得营养。但如果进一步发生突变，肿瘤可能开始获得血液血管。突变的癌细胞发出信号分子到周围组织，吸引血管内皮细胞组织形成血管，这个过程被称为血管生成。一旦微型肿瘤获得自己的血液供应，肿瘤可继续成长为一个大的聚合体。如果停留在一个地方，它被称为良性肿瘤，往往可以通过手术切除，结果完全恢复。最后，因为一步突变，癌症可能获得侵犯其它组织的能力，

5、形成二次肿瘤，此时被认为是恶性。癌症扩散后就难以治愈。癌症是扰乱控制细胞分裂和细胞死亡的体细胞突变。形成微型肿瘤需要多重体细胞突变,当肿瘤生长血管后可长成大的肿瘤。环境因素与癌症吸烟、环境中的有害化学物质、核辐射这些因素都能引起癌症。然而，所有这些因素都通过造成突变的开始。因为癌症是主要是由于在体细胞突变，能引起突变的化学物质，如诱变剂也可以引起癌症。辐射引起DNA损伤同样导致突变和癌症。不是每一个突变会导致癌症，大多数突变不影响转录区域的基因，即使他们确实影响不参与控制细胞分裂的特泄基因。在实践屮，一些致癌突

6、变是由于环境因素，而其他自发突变是由于DNA复制错误。导致癌症的因素通常被称为致癌物，儿乎所有的致癌物质也诱变剂。偶尔的差异是由于体内的新陈代谢，通常在肝内。某些本身不与DNA反应的化学物质，可被机体改变，派生出可与DNA反应的物质。在这种情况下，原来的化合物可定义为一个致癌物质，但严格来说并不是诱变剂。大约80%的癌症来自于组成外层覆盖物的上皮细胞。上皮细胞皮肤表面细胞，也组成肠和肺部的内表而。因为在外层的不被磨损，其下层必须不断保持分裂.很少分裂组织的细胞，只是偶尔会癌变。（神经和肌肉癌症只占癌症总数的3%

7、至4%。）此外，表层细胞更有可能遭受暴露于危险化学品和有害辐射的危害。致癌物是引起癌症的因子,诱变剂是改变细胞基因序列的因素，几乎所有的致癌物是诱变剂。正常细胞分裂：细胞周期为了进一步了解癌症发生，我们必须思考正常细胞分裂的过程。真核生物细胞分裂有四个步骤。1.G1期——细胞生长2.S期——DNA和染色体复制3.G2期一一细胞生长并准备分裂4.M期——细胞和细胞核分裂此外，细胞可能退出的生长和分裂周期进入G0期。大多数不分裂的细胞在G0期。在正常情况下许多这些细胞会分化分化并很少再次分裂（图18.2）。与分化&

8、：Gl,S,F下，细胞W期进；受來自周:号,细胞5小时后,「使细胞进:后，细胞分化从一个阶段到另一个阶段需要细胞周期蛋白的许可，每个主要阶段都有一个。该周期作为安全检查站。它们监控坏境并检查了前一阶段的细胞周期己正确完成在移动之前。周期蛋白与细胞周期蛋白依赖性激酶（CDKs）协同工作。当一个特定步骤的细胞周期蛋口在细胞分裂周期感觉条件适当时，它结合相应的的CDK（图18.3）。这样激活