肿瘤分子生物学

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1、第23章癌基因，肿瘤抑制基因与生长因子癌细胞的特征肿瘤（tumor）良性肿瘤（benign）：不转移（分裂失控）恶性肿瘤（malignant）:转移、侵润上皮组织：癌（carcinoma）癌（cancer）结缔组织和肌肉：肉瘤（sarcoma）其他（血液）：白血病等（leukemia)生长层叠侵润性和扩散性侵润性(invasive)；扩散性（diffusible）良性肿瘤（benign）和恶性肿瘤（malignant）肺癌细胞lung-cancer视网膜母细胞瘤人胃癌细胞MGC7901熊顿（1982年--20

2、12年）2011年8月21日查出患有非霍奇金淋巴瘤五大癌症类型类别特点和来源癌/carcinoma一种恶性瘤，来源于上皮细胞、累及皮肤、粘膜、腺体及内脏器官；如皮肤癌、肺癌、结肠癌等肉瘤/sarcoma来源于间叶组织，累及肌肉、结缔组织及软骨，如骨癌等血癌/leukemia一种造血组织的恶性疾病，白血病淋巴癌和骨髓瘤/一种存在于免疫系统的恶性肿瘤lymphoma&myeloma中枢神经系统癌症/cen一种位于大脑和脊髓的癌症，如脑瘤等。tralnervoussystemcancer正常细胞转化为恶性肿瘤细胞是

3、一个复杂而漫长的过程。从分子生物学角度来看，这是细胞分子生物调控机制从量变到质变长期积累的后果。人们认为，正常细胞的原癌基因和抑癌基因以正负信号调节细胞的增殖分化。而癌细胞中，原癌基因和抑癌基因的异常改变失去了对细胞的调控能力，从而导致了细胞恶性转化，无控制生长，侵袭和转移。正常细胞增生受到严格调控和制约，而肿瘤细胞是一种恶性增生细胞。癌基因、肿瘤抑制基因与生长因子的关系抑癌基因负调控细胞癌基因正调控产物生长因子癌基因（oncogene）促进细胞增殖，抑制细胞分化，抑制细胞凋亡抑癌基因（tumorsuppre

4、ssorgene）抑制细胞增殖，促进细胞分化，促进细胞凋亡癌基因的发现•1910年Rous发现鸡肉瘤病毒(RSV-RNA反转录病毒）。•1963年Dulbeco发现正常细胞感染病毒可恶变为癌细胞。•1970年Baltimore发现病毒感染宿主时，RNA经逆转录酶合成DNA并整合到宿主DNA，从而导致宿主细胞的恶性转化。•1970年Marein证明细胞恶性转化与RSV中一个特定基因src相关该基因被命名为病毒癌基因(viraloncogene,v-onc)即v-src。•1976年Bishop证明正常细胞中存在

5、与v-oncogene同源序列——细胞癌基因(cellularoncogene,c-onc)。•80年代初Weinberg等几个实验室通过转染实验证明人体细胞中的癌基因H-ras。1910年，PeytonRous从母鸡身上的恶性结缔组织（肉瘤）中提取滤液，接种到健康的鸡体内，鸡患上同样的肿瘤。后来证明，鸡肉瘤滤液存在逆转录病毒（retrovirus），即Rous肉瘤病毒（Roussarcomavirus，RSV），RSV是诱发鸡Rous肉瘤的原因。当时，Rous虽对RSV如何引起肿瘤并不清楚，但因开创了病毒与

6、肿瘤发生关系的研究而获得了1966年诺贝尔医学与生理学奖。•Viral-oncogene(V-onc)病毒癌基因由病毒携带并传播，可引起宿主正常细胞发生恶性转化的基因。第一个分离的V-onc基因Src（鸡Rous肉瘤）sarcomaLTRU5GAGPOLENVU3LTR劳氏肉瘤病毒LTRU5GAGPOLENVSRCU3LTR调节和产生产生产生产生启动转病毒逆转病毒酪氨录核心录酶外膜酸激蛋白和整蛋白酶合酶Bishop和Varmus1989年诺贝尔生理学和医学奖美国Bishop和Varmus等人的研究表明：动物体

7、内的癌基因不是来自病毒，而是由于在动物的正常细胞基因中本来就存在一个庞大的癌基因族，正常情况下这些原癌基因是不活跃的，但当受到病毒入侵或遇到物理、化学等因素作用时，就可能被激活，突变为癌基因。这也就解释了化学污染、吸烟、放射线辐射等因素致癌的原因。病毒癌基因的形成Woollymonkeysarcomavirus,5157base绒毛猴肉瘤病毒NCBI进行基因BLASTBLAST比对结果病毒癌基因和细胞癌基因的不同点病毒癌基因细胞癌基因内含子无有插入序列无有外显子常有改变极为保守碱基取代常有极少碱基缺失常有极少

8、转录速度高水平低水平或不转录表达产物多为融合蛋白正常细胞生长调节蛋白功能有强的细胞转化功能促进细胞正常增殖一般认为v-onc来源于C-onc二、癌基因活化的机制1.获得启动子与增强子2.基因易位活化机制3.原癌基因扩增4.点突变1.出现新的表达产物活化结果2.出现过量的正常表达产物3.出现异常、截短的表达产物1.插入激活——获得启动子与增强子在多种人源性肿瘤细胞株中c-myb和c-myc基因所转录出