外周血干细胞及其动员研究进展

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1、外周血干细胞及其动员研究进展成人骨髓是血细胞再生的场所，也是形成血管的内皮祖细胞，能分化为脂肪细胞、软骨细胞及成骨细胞的间充质干细胞等［1］,是干细胞或祖细胞的储存场所。早期的研究显示，化疗康复的患者外周血屮造血祖细胞增加，因此认识到造血干细胞和造血祖细胞可从骨髓诱导岀来，称之为“干细胞动员"，这些被动员的细胞可以聚集，也可以再返冋骨髓行使其造血功能。诱导入血的造血细胞可用于移植。新的干细胞的诱导分离相关研究结果显示，造血干细胞的定量、定性研究及其潜在的作用和外周血造血干细胞移植的疗效是目前研究的热点［2］。1粒细胞集落刺激因子（G・CS

2、F）对外周血干细胞的诱导作用多种因了均可通过不同的作用诱导外周血干细胞移出，提示在这条导致干细胞移岀的通路上具有多种调节机制。多种因子的协同和联合作用下，可以诱导一定性质和（或）数量的干细胞移植。G-CSF是临床干细胞移植的主要诱导剂，其对外周血干细胞的诱导作用比骨髓和脐带血干细胞强，而且使屮性粒细胞和血小板恢复更快，需要输注的血小板更少，淋巴细胞重建更快，相关的炎症发生率及病死率更低［3］。与G-CSFffl比，应用化学方法诱导外周血干细胞移植（PBSC）后血细胞计数的恢复时间更长，发热等并发症及需要输血的量更多。而且经化学方法摄取的外

3、周血干细胞在进行同种异体移植时已失去活性。PBSC的采集避免了骨髓采集的侵入性操作及常规麻醉相关的风险。为适合移植的配对及HLA的配型，已可以清除其屮的1〜3种成分，而且可以保证明其单倍同一性。基于G-CSF的干细胞移植耐受性好，尽管偶自脾破裂发生。大部分供者可以完成足够移植干细胞的采集。虽然尚无明确成功移植的PBSC最低移植量的阀值，但输注的CD34+细胞数低于2xl06/kg可能与移植失败有关。较高的CD34+细胞剂量可能产生急性或慢性移植物抗宿主病的发生率增加的消极作用，却可能产生整体患者生存率增加的积极作用。细胞亚型，尤其是T细胞

4、及CD14+单核细胞，可影响移植效果。PBSC质量和数量的变化均可明显影响移植的效果。25%的患者，尤其是淋巴瘤患者、多发性骨髓、急性白血病以及10%〜20%的正常人，G・CSF对干细胞的动员作用较差，需要扩大清除成分的范围。此外,这种动员无力还发生在广泛治疗的癌症患者、遗传缺陷如Fanconi贫血患者。新近的研究PBSC动员及口身移植治疗恢复期再生障碍性贫血的结果显示，应用G・CSF收集PBSC只在小部分患者中可行，在供者和患者中，G-CSF的动员作用存在很大的个体差异［4］。扩大同种异体移植的应用，尤其是接受配对移植物移植的重症患者、

5、接受具有耐受原的器官移植患者、非致命性遗传缺陷病患者，需要更大剂量的动员干细胞来克服HLA障碍而获得持久的干细胞植入，促进白细胞活性恢复，减少移植物抗宿主病的发牛。虽然G-CSF已成功应用，但要获得明显的临床突破还有大量的问题需要解决，特别是干细胞剂量，不同患者的最适诱导及个体差异，需清除的成分，最佳动员时间及移植成分控制等。2外周血干细胞的动员策略临床试验仍然支持G-CSF对PBSC的动员作用。长期应用G-CSF及其刺激药Pegfilgrastim可以达到对传统G-CSF的多剂量需耍。在多发性骨髓瘤、侵袭性淋巴瘤、复发性淋巴瘤患者［5］

6、,单剂量的Pegfilgrastim结合化学治疗动员CD34+细胞口体移植与G-CSF效果相当，可以获得持续的移植物移入及中性粒细胞(ANC)绝对数的恢复。在多发性淋巴瘤患者，单用Pegfilgrastim就能有效地动员足量的PBSC,其不良反应与标准的G-CSF动员法相似［6］。-tjG-CSF相似，也有应用Pegfilgrastim引起脾破裂的报道。但在同种异体情况卜：尚无相关资料证实Pegfilgrastim的动员作用。在一项正常志愿者的研究屮显示，应用Pegfilgrastim单独分离法，可获得80%的CD34+细胞［7］,并且能

7、达到提升正常志愿者血白细胞的作用。虽然Pegfilgrastim的研究尚在初期，也显示出能补充复合G-CSF缺点的优势。但Pegfilgrastim在-•些患者或志愿者中动员作用较弱，而且仍不能满足临床需求。其他一些制剂被用于提高G-CSF诱导PBSC的动员反应，包插干细胞因子(SCF)、血小板生成素及表达于HSC和HPC表面的c・kit和c-mpl的配体，但出于其效果较差及毒性作用而限制了其发展。粒细胞■巨噬细胞集落刺激因子已被批准用于PBSC动员，但其对CD34+细胞的动员作用较G-CSF弱，联合试验屮也未见有更好效果。化学因子及其受

8、体可直接促进包括HSC等白细胞移动，与PBSC交互作用。巨噬细胞炎症蛋口la(MIPa/CCL3)对HPC的动员作用及短期细胞增殖作用显示出比联合G・CSF更强的作用［8］。化学因子受体2(C