干细胞移植-机理与临床

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1、1•干细胞的临床应用潜能。1.1干细胞的概念在生物医学的研究历史上从未出现某一科学的发现能在世界范围产生如此巨大的冲击。使人体再生甚至更换缺陷的器官或组织是人类百年的梦想。干细胞具有能分化出机体所有特定类型的细胞和组织的潜能，因此可以和人类很久以來一直追求的“青春泉”相媲美。最近使用成体和胚胎干细胞作为起始细胞群的研究，让我们推测使用这样的“原材料”或许可以为再生医学生产各种替代的部分。许多年龄相关的退行性紊乱疾病例如心脏病、帕金森病、糖尿病和中风等很有希望在未来某一天通过干细胞治疗治愈。所有的生命形式都起始于一个干细胞,可以定义为具有自我更新和产生祖细胞以及生

2、物体中不同类型细胞的双重能力的一种细胞。例如，在人生命的起始阶段，一个受精卵（合子）变成2个细胞，2个再变成4个细胞⑷。在这些早期阶段，每个细胞或许仍然具有全能性，也就是说这些细胞每一个都可以单独发育成一个生物个体。在5〜7天内，约40个细胞形成内细胞团，外层的细胞将来发育成胎盘。这个吋期的内细胞团的每一个细胞都具有产生包括生殖细胞在内的所有组织类型和器官的能力，即这些细胞都具有多能性（图1.l）o内细胞团的细胞最终将产生组成人体的10门个细胞，其中有200多种分化的不同类型细胞［51］o在胎儿发育过程中可以产生许多非生姑的、组织特异性的或成体干细胞。相比多能胚

3、胎干细胞这些细胞只具有有限的分化能力，也就是说它们具有多向分化性，能产生多种不同类型的细胞系。这些成体干细胞持续在个体的一生中以不同的程度存在相应的器官中。1.2干细胞与再生低等生物具有惊人的再生能力，而哺乳动物特别是人类缺乏这种再生能力［6］。涡虫在切去头的5天内可以再生一个新的头。水媳当身体被切成2部分后可以在7〜10天内产生2个新的个体。竦嫄在被猎食者伤害损失一条腿或者尾巴后可以在几天内重新长出新的肢体和尾巴。哺乳动物在进化的过程中付出了巨大代价，丧失了相当的再生能力。这些具有再生能力的动物或者体内拥有大量的干细胞，或者可以根据需要把特定类型的细胞转变为干

4、细胞。例如，估汁涡虫体内至少有超过20%的细胞是干细胞，而水噓是一个“永恒的胚胎”［6］。蜿嫄则利用另一种完全不同的机制，当需要一个新的肢体和尾巴时，它们可以把已经分化成熟的细胞重新转变回一个胚胎样的未分化的细胞。这些细胞然后聚集在受伤的器官处组成一个芽基，进一步再生岀受损失的部分。理解干细胞自我更新、分裂、增殖然后分化并再生出损坏组织过程的分子机制对再生医学的发展是十分关键的。在一定程度上，人类可以更新一些类型的组织，如皮肤和骨髄，但是再生能力都很低。这些器官的再生能力与器官里存在充足数量的干细胞有关，即皮肤里的表皮干细胞和骨髓里的造血干细胞（HSC）（图1.

5、2）o并且皮肤和骨髓的再生能力随年龄增加而下降［7,8］0理解ESC如何分化出各种类型的组织和成体干细胞如何被诱导并替换受损坏组织的机制对于许多年龄相关的退行性紊乱组织损伤的细胞替代治疗研究具有重要的意义。图1.2胚胎干细胞具有多能性，来自于5〜7天的胚胎。多能干细胞也可以来自生殖干细胞@$0和一些体（成体）干细胞（SSC）o胚胎发育过程中组织特异干细胞可以产生组成特定功能器官的分化成熟的细胞。（注：CNS-SC为中枢神经系统干细胞：BloodSC为血液干细胞；PNS-SC为外周神经系统干细胞）1.3成体和胚胎干细胞1998年，JamesThomes研究组报道了

6、人胚胎干细胞系的建立。用于研究的人ES细胞主要是从体外受精培养的胚胎里提収的。受精后5〜7天，组成内细胞团的40多个细胞被转移到一个铺有饲养层细胞的培养器皿中，经过儿个月的培养和重新铺板，这些细胞还维持着自我更新的能力而不分化成特定的分化细胞。这样就建立了理论上可以永久复制的ESC系[9~11]。因此ESC儿乎可以无限期地保持分化形成机体儿乎所有类型细胞的能力。1.4造血干细胞T•细胞的概念是rflAlexanderMaximow在2909年最先引入的，当时他把T•细胞看作为血液中不同细胞成分的共同祖先[19]o而过了近60年,直到1963年才rflMcCull

7、ough及其同事以确凿的证据证明了骨髓川干细胞的存在[20,21]o他们在鼠类模型中通过一系列的实验证明，①从骨髄中分离的细胞能重建造血系统，从而挽救受到致命剂量辐射的动物生命。②连续移植实验证明了这些细胞具有自我更新的能力。把移植入受体动物脾脏后得到的细胞进行收集，并再次移植入另一受到致命剂量辐射的动物体内，从这个二级受体动物中也发现了新生的白细胞和红细胞。基于这些实验所得到的结果，造血干细胞被定义为：能自我更新，并具有向多个细胞谱系分化潜能的细胞。这一发现标志着现代干细胞研究的开始。除了以上提到的两种来源的干细胞外，其他的体干细胞直到最近几年才在一些组织（如

8、肝脏和脑）中被发现，它们