柳叶刀中文版——胰腺癌基础临床回顾及未来方向的展望

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1、TheLancetChineseEdition专题研讨·Seminar胰腺癌PancreaticcancerAudreyVincent,JosephHerman,RichSchulick,RalphHHruban,MichaelGoggins腺癌患者的一级亲属罹患胰腺肿瘤的风险高出普通人[2]目前对胰腺癌生物学特征的理解已有了实群9倍。当家系中有3位或更多的一级亲属患有胰腺癌质性进展，而胰腺癌患者的诊治也同样取得了进时风险上升至32倍以上。此外，有证据表明散发性胰步。已有初步证据表明对家族中多位罹患胰腺癌腺癌患者的一级亲属罹患此病的

2、风险轻度高于普通人[9]成员的一级亲属进行筛查，可以检出此恶性疾病群。对于家族性胰腺癌，与没有年轻发病患者的家的癌前病变。当其他常见癌症的发病率及死亡率系相比，有年轻发病患者（年龄<50岁）的家系风险更[9]正逐步下降时，胰腺癌的发生率及死亡人数正逐高。较之那些散发性胰腺癌病例，家族性胰腺癌患渐上升。尽管胰腺癌的检测及治疗有了进步，但[10][11]者癌前病变更多，发生胰腺外癌症的风险也更大。确诊后5年存活率仅约4%。局限性胰腺癌的存活框表1描述了已知构成胰腺癌遗传基础的基因。率较好，这是因为根治性手术目前仍是治愈该疾一旦某个体的癌

3、症易感基因被确定，家族成员可接受病的唯一机会。不幸的是，80%～85%的患者就诊基因检测，如果合适，还能进行癌症筛查和药物预时已进展为不可切除的晚期疾病。此外，胰腺癌防。然而，胰腺癌患者的种系基因检测可能未得到充对大多数化疗药物很不敏感。因此，我们需要更分利用，很大程度上是因为从家族遗传病史中识别家好地了解胰腺癌发生与进展的生物学机制。本文族性癌症综合征非常困难。许多临床医生没有记录完中将讨论最常见也是最致命的一种胰腺癌——胰整的家族肿瘤病史[26]。通常情况下，拥有突变型易感腺导管腺癌。基因的胰腺癌家系并不表现为胰腺癌的高发。出于

4、这个原因，以及由于胰腺癌的许多遗传易感性仍不能解释，尚未建立指导胰腺癌遗传易感性基因检测的共识流行病学指南。对于犹太裔患者、具有明显乳腺癌家族史的患者或有多位一级亲属罹患胰腺癌的个体，在适当的遗在美国，胰腺癌位列癌症致死原因的第4位；全传咨询后应考虑进行BRCA2基因检测；如有家族性非[1]球每年有约22.7万人死于胰腺癌。这种恶性疾病的危典型多痣黑色素瘤病史则需检测CDKN2A基因（框表[2]险因素包括：吸烟、慢性胰腺炎家族病史、年龄增1）。即使不进行基因检测，获得详细的家族癌症病史[3-4]长、男性、糖尿病、肥胖、非O型血型、职

5、业性暴可用于预测临床风险，已有研究评价孟德尔遗传风险[5]露（如含氯碳氢化合物溶剂和镍）、非裔美国人、高预测方案用于有家族性胰腺癌的个体的预测价值[27]。脂饮食、以肉食为主而少摄入蔬菜及叶酸，以及可能[1]幽门螺杆菌感染和牙周病。初步研究结果发现二甲双病理生理学[6]胍能预防胰腺癌的发生。咖啡摄入并未被认为是该疾病的危险因素。虽然导致胰腺癌的原因具有复杂多样胰腺导管腺癌由非浸润性癌前病变发展而来，最性，吸烟和家族史仍占主导地位。大约20%的胰腺肿典型的为胰腺上皮内瘤变（图1，框表2），发展过程瘤由吸烟引起，而且吸烟者的肿瘤较之非吸

6、烟者的更中获得克隆选择的遗传及表观遗传的改变（图2）。胰[7]可能带有基因突变。腺癌也可起源于导管内乳头状黏液性肿瘤（图3）或黏[1]胰腺癌的家族史是一项重要危险因素；约液性囊性肿瘤（框表2）。[8]7%～10%的患者有家族史。在大多数研究中，家族对24例胰腺导管腺癌的外显子进行基因测序，更[40]性胰腺癌被定义为家族中有一对直系亲属被确诊患有充分地显示胰腺癌中的基因突变。在浸润性胰腺导胰腺癌。对此类家族进行前瞻性分析显示，家族性胰管腺癌中最常见的基因异常包括：原癌基因KRAS的337世界临床医学·2012年5月第6卷第5期[12]

7、框表1　胰腺癌的遗传易感性因素●BRCA2、PALB2、CDKN2A、STK11和PRSS1基因的胚系变异，以及遗传性非息肉性结肠癌，与胰腺癌患病风险明显增高相关。●在已知的遗传性胰腺癌中，BRCA2基因突变占比例最高。[13-15]●在家族性胰腺癌中，5%～17%的家系有BRCA2基因突变。●一些有BRCA2基因突变的胰腺癌患者并无相关的乳腺癌、卵巢癌或胰腺癌家族史，而后者往往提示存在该基因突变的[16]可能。[12]●犹太人群中，10%的未经选择的明显散发性胰腺癌患者存在BRCA2基因突变。[17]●PALB2（BRCA2的伴侣

8、基因）已确认是胰腺癌的易感性基因。[17-19]●共3%的家族性胰腺癌患者存在PALB2基因突变。●BRCA2和PALB2基因的蛋白质产物在FanconiDNA修复通路中起作用。[12]●FanconiDNA修复通路中的其他基因（FA