培养基模拟灌装验证的若干问题_顿昕

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1、无菌工艺验证（培养基模拟灌装？））若干问题的思考）若干问题的思考咨询顾问顿昕问题
为什么我们如此重视无菌工艺验证（培养基模拟灌装验证）？培养基验证意味着什么？QC参与？问题
无菌工艺验证就是模拟灌装验证？模拟灌装验证就是培养基模拟灌装验证？安慰剂—惰性粉末11:30选择标准无活性、易灭菌，易溶解，对培养基促进生长作用无副作用，易灌装，流动性要好（培养基流动性较差）常用安慰剂聚乙二醇Polyethyleneglycol系列(PEG6000,PEG8000）,甘露醇Mannitol，乳糖Lactose等包装形式

2、，灭菌方法，粉尘控制抑菌性溶解性：6问题此验证频次越高越好嘛？•BSE/TSERisk疯牛病•MycoplasmaRisk支原体1.00800TSB,irradiated1.00550TSBnonanimal,irradiated8Presentationtitleinfooter

3、00Month0000问题
此项验证在检查中是重点吗？经常有哪些缺陷被发现？检查中发现的三类典型问题1.真实性方面的问题2.假阴性方面的问题3.代表性方面的问题4.异常结果调查5.验证过程中的环境监控某企业在2010版GMP认证中的

4、缺陷举例1.培养基灌装验证中数据显示使用西林瓶7780余支、培养基62500ml、乳糖2kg、胶塞和铝盖各6740支，实际灌装6130支。批记录显示裂瓶数量为1530余支、培养基无剩余、乳糖剩余0.46kg、胶塞和铝盖各600支，每支西林瓶灌装200mg乳糖+8ml培养基，各种物料使用数量与剩余、废弃数量不相吻合，质量管理人员未对产生的偏差进行充分分析。（附录1第四十七条）主要缺陷.江苏某企业：灌装检查/更衣/真的培养？可能的假阴性2、培养基模拟灌装验证未包含最差条件的描述；未描述实际灌装过程；培养基在冻干箱降

5、温到3℃，未做生长试验；A级区在灌装中未进行动态监测。（附录1第四十七条）（主要缺陷）3检验操作方面缺陷共有2项：a.化验室霉菌培养箱部分培养皿内滤膜未完全贴合在培养基上，培养基因密封不严造成水分缺失；b.明胶空心胶囊环氧乙烷检验标准规定使用聚乙二醇为固定液的毛细管柱，实际检验使用聚乙二醇固定相的填充柱，未经确认。关于水分流失的问题清洗的问题WarningLetterPlacebomediumsshouldbeevaluatedfortheirabilitytosupportgrowth.Theirplace

6、bousedintheprocesssimulationissodiumphosphateindifferentforms(solutionandanhydrous)andsodiumchloridesolution.培养基灌装所用的介质，没有评估其对微生物的抑菌影响。培养基灌装所用的材料是磷酸钠和次氯酸钠的溶液。WarningLetterGasesusedduringprocesssimulationshouldbeevaluatedfortheirinhibitoryeffectonmicroorgani

7、sms.Yourresponsestatesthatthenitrogenusedintheprocesssimulationisremovedbythetestmembraneduringfiltration.没有评估模拟过程中使用的气体（氮气）对微生物影响。WarningLetterPlacebomediumsshouldbeevaluatedfortheirinhibitoryeffectonmicroorganisms.Yourresponsedoesnotindicatethatyourfirmus

8、esbeta-lactamasetoinhibittheeffectofantibioticresidueintheproductionlineduringprocesssimulation.没有考虑可能存在的头孢残留对培养基中微生物的影响问题：培养基促生长实验与阳性对照实验一样吗？抑菌因素影响分析抑菌影响分析---物料准备，储存过程风险点解释控制方法将配制培养基的注射用水冷却配制溶液的注射用水温高温会抑制微生物生长到室温，，在室温下，在室温下（20-25℃度高于６０℃））配制）配制正常生产溶液ｐＨ值偏高酸性或

9、碱性环境不利于培养基的pH调整到适合微生物或偏低微生物生长生长的范围配制好的溶液在低温下保低温会抑制微生物生长培养基在储存容器中常温保存存抑菌因素影响分析抑菌影响分析---灌装风险点解释控制方法大多数需氧微生物，，惰，惰生产过程中使用惰性气用压缩空气或空气来代替惰性性气体有一定的抑菌体体（体（如氮气（如氮气））保护产品）保护产品气体作用西林瓶内壁不能被完全10ml西林瓶灌装至少2-4m