第八章+合成设计原理

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1、第八章合成设计原理Principleofsynthesisdesign第一节合成设计的逻辑学合成设计逻辑学，指在合成设计中的总体思维形式和规律，包括如何评价合成路线、选择合成策略和文献方法的应用及其发展等。一、常用术语1、靶分子及其变换就合成设计而言，凡是所需合成的有机分子均可称为“靶分子”（targetmolecule），或者是最终产物，或者是有机合成中某一个中间体。“原料”、“试剂”和“中间体”都是相对而言的，“原料”、“试剂”均为市场上容易购得的化合物，“中间体”一般需要自行合成。在合成设计中，常常以“

2、靶分子”作为出发点向“中间体”、“原料”方向进行逆向思索。如抗组胺药溴苯那敏的合成设计：2、合成子及其等价试剂“合成子”（synthon）是组成靶分子或中间体骨架的各个单元结构的活性形式，可以是离子形式、自由基或周环反应所需的中性分子。前两者合成子是不稳定的，其实际存在形式称其为“等价试剂”（equivalentreagent），而周环反应的合成子和其等价试剂在形式上是完全相同的。（1）离子合成子因大多数碳-碳键是通过离子型反应形成，所以离子合成子是最常见的一种合成子形式。根据合成子的亲电或亲核性质，合成子分

3、为还原性或亲电性和氧化性或亲核性两种，前者称为“a-合成子”，后者称为“b-合成子”，它们的等价试剂可分别是亲电试剂和亲核试剂。不同类型的合成子及其等价试剂合成子类型例子等价试剂官能团d-合成子d0MeS-MeSHSHd1CN-KCNCNd2H2C-－CHOCH3CHOCHOd3-CΞC－NH2LiCΞC－NH2NH2RdMe-MeLi-a-合成子a0+PMe2Me2PClPMe2a1Me2C+－OHMe2C=OC=Oa2C+H2COMeBrCH2COMeC=Oa3+CH2－CH=COORCH2＝CH－COO

4、RCOORRaMe+Me3S+Br-3、逆向切断、逆向连接和逆向重排（1）逆向切断：用切断化学键的方法把靶分子骨架剖析成不同性质的合成子，简称dis。在被切断的位置上画一条曲线表示，并在二端碳原子上标上合成子性质。（2）逆向连接与逆向重排：将靶分子中两个适当碳原子用新的化学键连接起来，称为逆向连接，简称con；把靶分子骨架拆开和重新组装，则称逆向重排，简称rearr.4、逆向官能团互换在不改变靶分子基本骨架的前提下变换官能团的性质或所处位置的方法，包括逆向官能团互换（FGI）、逆向官能团添加（FGA）和逆向官

5、能团除去（FGR）。第二节逆合成分析法——即由靶分子出发，用逆向切断、连接、重排和官能团互换、添加、除去等方法，将其变换成若干中间体产物或原料，重复分析，直到变换成价廉易得的合成子等价试剂为止。一、d-、a-合成子及其半反应组合1、d-合成子大多数d-合成子是不同形式的碳负离子，此外，杂原子（S、N、O等）也可作为d0-合成子。2、a-合成子主要形式是各种不同的碳正离子和带部分正电荷的碳原子。3、极性反转通过杂原子的交换、引入或添加另一碳基团，将某一合成子的正常极性转化成为其相反性质，或将电荷从原来的中心碳原

6、子迁移到另一个碳原子上，这些过程均称为“极性反转”。二、单官能团和双官能团化合物的变换1、单官能团化合物首先考虑对官能团附件的碳-碳键进行α-切断或β-切断。2.1,2-双官能团化合物最重要的变换方式是将连有官能团的两碳原子之间的化学键进行逆向切断。3.1,3-双官能团化合物最常见变换方式是羰基化合物α-碳原子上的羟烷基化（Cb）、酰化（Cc）或羧化（Cd）的逆向过程，均得（d2+a1）。4.1,4-双官能团化合物一般经官能团之间碳-碳键的逆向切断，得到不同类型极性反转合成子。5.1,5-双官能团化合物易用逆

7、向Micheal加成（Ce）进行变换，得到（d2+a3）配对。6.1,6-双官能团化合物逆向连接为此类化合物最常见变换方式。7.杂环的合成本章小结熟悉合成设计原理掌握靶分子、合成子及等价试剂、极性反转等基本俗语了解逆合成分析法