第五代头孢菌素——头孢洛林酯

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1、第五代头孢菌素——头孢洛林酯Ceftarolinefosamil背景耐甲氧西林葡萄球菌感染多重耐药肺炎链球菌感染常见的革兰氏阴性菌感染2010年10月29日美国FDA批准五代头孢——头孢洛林酯结构通过硫原子与3位连接的1,3-噻唑环，该基团在其发挥抗MRSA活性时起关键作用7位酰胺侧链末端连接的磷酰基，该基团增加了其前药的水溶性五代头孢对比头孢菌素第一代第二代第三代第四代第五代抗菌谱对G+比二三代强，对G-差对G+较一代低，对G-明显增强，部分对厌氧菌有高效对G+较一二代低，对G-、厌氧菌、绿脓杆

2、菌作用较强，对一二代的耐药株有作用对G+优于三代，对G-、厌氧菌、绿脓杆菌有强效，对三代的耐药株有作用对G+强于前四代，尤其是MRSA最为有效，对G-与四代类似。对耐药株有效。对β-内酰胺酶的抵抗力差较稳定稳定高很高肾毒性有肾毒性肾毒性有所降低无肾毒性无肾毒性无肾毒性代表药物头孢氨苄、头孢拉定头孢孟多、头孢呋辛、头孢噻林、头孢特伦、头孢匹罗、头孢唑兰头孢洛林头孢洛林酯Ceftarolinefosamil药物的研发药物的合成构效关系药理作用药代动力学12345耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）是对

3、一线抗生素普遍耐药的一类金黄色葡萄球菌，在日本，MRSA引起的感染在金葡菌感染中占据了35%；在美国，该比例为64.4%；在中国，该比例为76.3%。治疗药物：万古霉素1997年，日本首次发现了万古霉素中度耐药金葡菌（VICA）感染患者，随后在美国、法国、韩国、英国和比利时等国家陆续报道，到2007年仅美国已证实的VISA感染病例16例；2002年6月在美国密西根州检获第一株VRSA；至2009年末，共检获11株VRSA，其中9株在美国发现，其余两株分别在印度和伊朗发现。头孢唑兰R1QS.a.MR

4、SA1MRSA2MRSA3E.c.E.cl.S.m.P.v.P.a.1P.a.2MOMN0.78550100>1000.10.20.20.391.5625HN0.393.1312.5500.780.781.563.131.5625HCH0.212.5501000.20.780.390.7850>100MeN0.7825251000.050.10.10.21.566.25S.a.,Staphylococcusaureus308A-1;MRSA1,S.aureusJ-108;MRSA2,S.aureu

5、sN133;MRSA3,S.aureusOFU4;E.c,EscherichiacoliNIHJJC-2;E.cl.,EnterobactercloacaeCS4495;S.m.,SerratiamarcescensIFO12648;P.v.,ProteusvulgarisIFO3988;P.a.1,PseudomonasaeruginosaP9;P.a.2,P.aeruginosaU31.-NH2脂溶性基团含硫碳链，不饱和碳链当X的长度超过五个原子时，抗菌活性降低；E型结构比Z型结构活性更高。再

6、次进行修饰-CH2F不足：水溶性差！解决方法1.改变3位药效基团2.支撑前药改变药效基团修饰成前药：磷酰化；磺基化不足：稳定性差！解决策略1.优化间隔基团2.优化肟基取代基含硫芳杂环再次进行优化-CH2CH3Ceftaroline头孢洛林磷酰化Ceftarolinefosamil头孢洛林酯头孢洛林酯Ceftarolinefosamil药物的研发药物的合成构效关系药理作用药代动力学12345好的离去基团保护基-OMs，-OTf-PMB保护基-COOEt,-COBn头孢洛林酯Ceftarolinefo

7、samil药物的研发药物的合成构效关系药理作用药代动力学12345根据上图来进行化学结构修饰，观察不同的头孢类,不同的结构来代替在7位侧链的酰氨基和头孢烯环等活性位点所引起的活性的改变。由于提高衍生物的脂溶性可以提高其对MRSA的抗菌活性，因此通过在衍生物的肟基上引入不同的基团来生成脂溶性的亚氨基。通过测定这些衍生物的MIC值，发现平面结构的基团比立体结构基团对G-菌的作用强，但由于体积较大的烷基无法渗入G-菌的外膜，故对G-菌的作用弱。当为以下结构时，抗菌效果最好。在7位酰基碳位置的侧链包括烷氧

8、基亚胺基团在体外有对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌的抗性。通过对C-3位置上的侧链进行修饰，发现当侧链中含有硫原子时，抗菌活性有所提高，但当侧链长度超过5个原子时，活性开始下降。其中活性很强的2-硫代乙烯基在水中的稳定性差，因此综合考虑稳定性和抗菌活性的情况下，在C-3侧链的位置包含一个2-硫代咪唑间隔链，可以优化其对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌的抗性同时保证稳定性。在C-3侧链的位置包含一个2-硫代咪唑间隔链肟基在第三代和第四代组的头孢菌素类抗生素中的头孢洛林和头孢托罗酯中被保存下来，通过