难治性克罗恩病的治疗进展

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1、万方数据现代清化及介人诊疗20lO年第15卷第5期ModemDigestion&Intervention2010，V01．15，No．5—295一难治性克罗恩病的治疗进展张永国郭长存吴开春·专家笔谈·【提要】本文简介了难治性克罗恩病的概念和各种药物的治疗进展。以及干细胞移植术的临床应用等，对难治性克罗恩病的治疗具有指导意义。【关键词】难治性克罗恩病；新型抗肿瘤坏死因子制剂；干细胞移植术克罗恩病(Crohn7sdisease，CD)是一种胃肠道的慢性炎陛肉芽肿性疾病，病因未明，临床一般采用皮质激素和水杨酸制剂等非特异性

2、的抗炎药物治疗。尽管皮质激素对60％～80％的中重度CD患者有效，但在激素治疗的1年内。约有20％的患者产生激素抵抗和36％左右的患者出现激素依赖。对于难治性克罗恩病目前国际上尚无统一定义．目前部分学者认为【l】，难治性克罗恩病是指那些应用足量皮质激素治疗足够时间、足量硫唑嘌呤或6一巯基嘌呤治疗满3—6个月、适量英夫利昔单抗(IFX)治疗2次无反应，疾病仍处于活动状态的克罗恩病。随着对cD发病机制的深人研究和大量的临床实践研究，难治性克罗恩病的治疗取得了众多进展。新型抗TNF制剂、甲氨蝶呤、沙立度胺、环磷酰胺、环孢素

3、、他克莫斯、雷帕霉素、干细胞移植术等已应用于难治性克罗恩病的治疗。此外．药物治疗效果不佳者可考虑手术治疗。本文就近年来难治性克罗恩病治疗的进展做一综述。一、药物治疗难治性克罗恩病1．新型抗肿瘤坏死因子(TNF)制剂阿达木单抗(Adalimumab)和赛妥珠单抗(ce卜tolizumab)作为新型抗耵吓制剂．其中阿达木单抗是完全人源化的抗n师单抗，而赛妥珠单抗则是聚乙二醇化人抗TNF一仪抗体Fab片段。他们的作用机制与IFx类同，一方面中和体内游离的TNF，另一方面诱导表面具有n晒吨的活化淋巴细胞凋亡。从而发挥抗炎和调

4、节免疫作用。cLAssIC-I、CHARM和cLAssIc-II研究发现【2】，在诱导中重度cD缓解并维持缓解方面，阿达木单抗明显优于安慰剂，其临床缓解率分别为36％对12％、41％对12％和83％对44％。GAIN实验发作者单位：710032第四军医大学西京消化病医院．肿瘤生物学国家重点实验室现闭，在I以治疗无效或不耐受的难治性cD，阿达木单抗治疗4周可诱导2l％的患者达到临床缓解。此外．多个小样本的非对照临床实验也表明【3J。阿达木单抗可使50％一68％的难治性cD达到临床缓解。赛妥珠单抗治疗难治性cD的证据主要

5、来源于小样本病案报道，结果与阿达木单抗类似。阿达木单抗和赛妥珠单抗作为新型抗TNF制剂，主要用于IFX治疗无效或不耐受的难治性CD，应用过程中可出现发热、关节僵硬疼痛、肌痛、不适等常见不良反应以及少见的输注过敏、机会感染(结核)、淋巴瘤等不良反应，凶而输注前需进行PPD和胸部x线检查，以排除潜在的活动性结核。2．甲氨蝶呤甲氨蝶呤(methotrexate，MTx)是一种二氢叶酸还原酶抑制剂。其化学结构与叶酸相似．可以与叶酸竞争结合二氢叶酸还原酶，抑制四氢叶酸合成，进而使脱氧胸腺甘酸合成受阻，DNA合成障碍。近lo余年

6、来，MTx逐渐被用于治疗炎症性肠病(IBD)。虽然MTx的抗炎机制还未阐明．但目前普遍认为MTX主要可能通过影响脱氧胸腺苷酸，进而降低细胞因子和花生四烯酸类物质的合成表达。多项临床试验显示，MTx可以有效地诱导并维持难治性cD临床缓解。迄今为止，MTx治疗难治性CD已有5项随机对照研究14J。其中2项小规模研究采用低剂量MTx口服治疗难治性CD，结果发现，与安慰剂相比MTx无明湿效果．另外2项小样本研究显示大剂量MTx肌肉注射或口服治疗难治性CD的疗效与硫唑嘌呤(AzA)相当，但优于5一氨基水杨酸(5一AsA)口服，

7、还有一项多中心、大样本、双肓随机对照研究显示，大剂量MTx肌肉注射(25m∥周)治疗16周，39．4％患者达到临床缓解，明显优于安慰剂19．1％，同时还可明湿减少皮质激素的用量。除随机对照研究外，MTx治疗cD的回顾性研究也表明阎，MTx的诱导缓解率为35％～40％，临万方数据一296一现代消化及介入诊疗2010年第15卷第5期Mod锄Digestion&Inten，ention2010，Vbl．15，No．5床有效率为50％一70％。MTx作为二线免疫调节剂。主要用于硫唑嘌呤或扣巯基嘌呤治疗失败或不耐受的cD患者。

8、既往研究中MTx的治疗剂量在每周10～25mg，可经口服、皮下注射和肌肉注射途径给药。不同剂量、不同给药途径的治疗效果及药代动力学千差万别．以每周25mg肌肉注射的治疗效果最佳。MTx的不良反应主要包括白细胞减少、恶心、呕吐、肝脏纤维化、肺炎等，其中肝纤维化是最严重的并发症．对于治疗前肝功能异常、糖尿病、大量或长期酗酒患者。在MTx累计剂量达1