copd治疗的常用药物及新药研发进展

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1、COPD治疗的常用药物及新药研发进展第三军医大学新桥医院呼吸研究所王长征马千里（重庆400037）过去认为慢性阻塞性肺疾病(COPD)基本上没有有效的治疗药物，但近10年来在COPD药物治疗方面取得的进步，彻底改变了这种认识。2004年ATS/ERS[1]联合发表的COPD诊治文件第一次提出了COPD的一种“可治疗(treatabledisease)”的疾病。随后，2006年版的GOLD也将COPD是可治疗的疾病写入了COPD定义。是什么药物改变了对COPD药物治疗的认识？主要的证据来自吸入激素（ICS）联合长效b2激动剂（LABA）以及长效抗胆碱能药物治疗COPD

2、的临床研究。目前这两类药物已成为COPD治疗的核心药物。本文综述当前治疗COPD的常用药物以及未来新药的研发方向和进展。一、当前COPD常见治疗药物目前许多循证医学的证据表明，药物治疗可以减轻COPD活动后呼吸困难等症状，改善生活质量，提高活动耐受能力，减少急性加重频率，减轻急性加重严重程度。对长期使用ICS联合LABA有可能减少COPD死亡率和减缓肺功能的下降速率。但证据仍不够充分，还没有得到一致的公认。2011年发表的新版GOLD将COPD患者按照症状多少和急性加重风险大小进行分类，并根据这种分类推荐不同的药物治疗。目前稳定期COPD的药物治疗主要能达到的疗效为

3、改善症状，减少急性加重风险。GOLD推荐的治疗药物也主要针对这两个方面进行。症状少的患者主要采用短效支气管扩张剂。症状多的患者则推荐使用长效支气管扩张剂。对急性加重风险高的患者推荐采用ICS联合LABA或长效胆碱能拮抗剂。次选方案包括LABA联合LAMA，LABA联合PDE4抑制剂或LAMA联合PDE4抑制剂。1、支气管扩张剂；目前使用的支气管扩张剂根据作用机制不同主要有两大类，即b2激动剂和抗胆碱能药。这两类药又根据作用时间长短分为长效和短效制剂。短效b2激动剂有：沙丁胺醇、特布他林；短效抗胆碱能药异丙托溴铵。长效b2激动剂有沙美特罗、福莫特罗，长效抗胆碱能药有噻

4、托溴铵。口服制剂的支气管扩张剂不良反应较多，因此优先推荐吸入制剂。如果单独使用b2激动剂或抗胆碱能药治疗效果不佳，也可以两种药物联合使用。2、ICS及联合制剂COPD是一种以中性粒细胞炎症为主的慢性气道疾病，与哮喘的气道炎症显著不同。除重度和极重度COPD患者使用ICS可以减少急性加重外，没有研究证据显示长期单独ICS治疗可以使轻中度COPD获益。而ICS联合LABA治疗可以获得比这两种单独成分使用更好的疗效。但通常ICS治疗COPD需要比治疗哮喘的剂量更大，在我国批准用于治疗COPD的联合制剂有沙美特罗/氟替卡松（50/500mg）。3、磷酸二酯酶（PDE）抑制剂

5、茶碱类药物是大家熟悉的PDE抑制剂。PDE有多种不同的亚型，但茶碱对其亚型的选择性差。茶碱具有较弱的抗炎和支气管扩张作用，但由于其不良反应较多。在COPD治疗中可以作为辅助，备选的治疗药物。茶碱类药物在欧美使用很少，但它仍是我国，尤其是基层医疗机构广泛使用的药物之一。罗氟司特最早由德国奈科明公司开发，目前被日本武田公司收购。罗氟司特已经完成在我国的注册临床试验，预计近期将被批准在我国上市。罗氟司特是选择性较好的PDE4抑制剂，具有一定的抗中性粒细胞炎症和扩张支气管的作用[2]。临床研究的结果显示，罗氟司特治疗可以显著减少COPD患者支气管黏膜中的中性粒细胞、肺泡巨噬

6、细胞、CD8T细胞浸润，减低IL-8和弹性蛋白酶等炎症标志物水平。罗氟司特改善肺功能的作用较缓慢，而且改善程度(改善FEV1<100ml)不及目前使用的长效支气管扩张剂。罗氟司特的主要作用是，与其它COPD药物联合使用可以进一步的减少急性加重[3]。尤其是对有频繁加重史和慢性咳嗽、咳痰史患者更为显著。罗氟司特的主要不良反应为胃肠道反应。对有AECOPD高风险的C和D类患者，2013版GOLD推荐罗氟司特最为次选方案与长效支气管扩张剂、ICS联合使用。4、其它祛痰药（羧甲司坦）、抗氧化剂、免疫调节剂等。羧甲司坦是价格非常低廉的药物，钟南山院士牵头的“PEACE”研究[

7、4]证明了对没有合并使用ICS联合LABA或LAMA的患者，长期服用羧甲司坦可以显著地减少AECOPD的发生风险（降低24.5%）。羧甲司坦可以作用COPD患者长期使用的辅助治疗药物。抗氧化剂、免疫调节剂等其它药物的疗效还没有充分的临床研究证据显示其有效性。在目前COPD的治疗中只能起辅助和次要的作用。二、新药物研发进展（一）、支气管扩张剂长效支气管扩张剂是目前治疗COPD的主要药物。目前在开发的主要是长效b2激动剂和抗胆碱能药。1、长效b2激动剂当前使用的LABA作用维持大约为12小时，正在开发中的LABA作用时间达到24小时左右，被称为”超长效(ultraL