吸入性平喘药物的药理机制

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1、吸入性平喘药物的药理机制大连医科大学附属第一医院消化wgj哮喘的两大机理慢性气道炎症和支气管痉挛导致呼吸困难、喘息、胸闷和咳嗽慢性气道炎症管壁肿胀粘液分泌增加导致管腔狭窄支气管痉挛气道平滑肌收缩引起管腔狭窄两种成分以不同方式影响哮喘的发病环节，作用互补ICS气道炎症LABA支气管痉挛发展简史作用机制药理学特性糖皮质激素肾上腺皮质激素的历史1855:ThomasAddison确定了肾上腺以及某些相关功能障碍的后果。糖皮质激素发展简史糖皮质激素50年代用于支气管哮喘治疗全身糖皮质激素:可的松,氢化可的

2、松,强的松(泼尼松),强的松龙(泼尼松龙),甲强龙(甲泼尼龙),地塞米松(氟米松)吸入糖皮质激素:二丙酸倍氯米松(BDP),布地奈德(BUD),丙酸氟替卡松(FP)吸入与周身糖皮质激素的相关参数比较*以地塞米松的强度为1药物水溶性(mg/ml)脂溶性logP受体亲和力相当剂量(mg)抗炎活性皮肤变白试验周身用氢化可的松强的松龙地塞米松甲基强的松龙290200100/2.82.42.6/<1<11*1.72050.7541.01.030.05.00.13<0.11/局部用BDP布地奈德氟替卡松0.11

3、40.144.403.244.520.49.41811130060012006009801200理想的吸入激素1.与受体有高度的亲和性2.局部抗炎活性强3.口服生物利用度低4.最小的全身不良反应常用吸入激素的特点1.脂溶性依次为FP>BDP>BUD2.吸入剂量几乎不引起全身副作用3.对下丘脑－垂体－肾上腺轴很少抑制4.对上皮损伤的修复和支气管纤毛的生长有促进作用5.吸入激素需连续、规律吸入1周后方能奏效6.局部副作用：口咽和食道的霉菌生长、咽喉疼痛糖皮质激素的二种作用机制经典机制——基因组机制(ge

4、nomicmechanism)胞内受体－需要数日或周起效，持续控制气道炎症非经典机制——非基因组机制(non-genomicmechanism)膜受体介导的特异性作用－快速起效，几分钟控制急性喘息、咳嗽和呼吸困难等症状为什么布地奈德在气道滞留时间长？原因：有一定水溶性，14mg/ml，因此在粘液中浓度高，与粘膜上皮结合多独有的酯化作用，可与脂肪酸形成结合物，延长半衰期小结ICS优化，增强了脂溶性并保留了一定的水溶性ICS可以通过非基因途径对哮喘产生快速的有益作用，这种作用呈剂量依赖性BUD具有亲水性

5、，易在粘液的水样层溶解，快速与粘膜接触，起效更迅速BUD独特的酯化作用，气道粘膜滞留时间长BUD分布容积小，半衰期短，长期用药的安全性较好发展简史作用机制药理学特性β2受体激动剂ß2受体激动剂发展的里程碑麻黄肾上腺素(注射)肾上腺素(雾化)麻黄素（口服）异丙肾上腺素(人工合成)特布他林、沙丁胺醇等确定ß2受体选择性ß2受体激动剂发展长作用ß2受体激动剂药（福莫特罗、沙美特罗）公元前3000190019201930196019802000ß2受体激动剂的分类(Politiek法)起效时间4类起效迅速，

6、维持时间短吸入型特布他林吸入型沙丁胺醇1类起效迅速，维持时间长吸入型福莫特罗3类起效慢，维持时间短口服型特布他林口服型沙丁胺醇口服型福莫特罗2类起效慢，维持时间长吸入型沙美特罗口服型班布特罗作用时间维持治疗按需治疗从临床应用按作用持续时间分：短时间ß2受体激动药(shortactingß2agonists,SABA)包括特布他林，沙丁胺醇长作用ß2受体激动药(Longactingß2agonists,LABA)包括口服：班布特罗;吸入：福莫特罗，沙美特罗临床上常用的选择性ß2受体激动剂药名给药途径对

7、受体的作用起效时间(min)药效维持时间(h)抑制气道炎症αβ1β2短较沙丁胺醇吸入或口服-++++3~5154~5±特布他林吸入或口服-++++5~15304~6±丙卡特罗口服-±~++++308~12++长效沙美特罗吸入-±~++++15~30>12+++福莫特罗吸入-±~++++1~3>12++ß2受体激动剂的受体选择性药物强度气道平滑肌(ß2)心房肌(ß1)ß2/ß1比较沙美特罗5.00.000150,000沙丁胺醇0.250.0004650福莫特罗25.00.05500异丙肾上腺素*1.0

8、1.01.0*以异丙肾上腺素作用强度为1.0比较（Ball,1991）福莫特罗是——ß2受体完全激动剂(fullagonist)沙美特罗是——ß2受体部分激动剂(partialagonist)什么叫部分激动剂(partialagonists)?部分激动剂是受体激动剂的一种，它对受体的亲和力(receptoraffinity)较强，与受体结合较牢固。但内在活性(intrinsicactivity)很小，在与受体结合后只产生较弱的效应。与其他激动剂同时存在，可阻碍其他激动