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1、脑缺血后神经细胞死亡的机制及其与信号转导的关系年2月第1卷第1期Chin-,脑缺血后神经细胞死亡的机制及其与信号转导的关系耿德勤,徐兴顺摘要脑缺血后神经细胞可以呈现不同的死亡方式,如坏死,凋亡,或二者兼有.Necroptosis是新近发现的一种新的细胞死亡方式,同时具有细胞坏死和凋亡特征.而细胞凋亡的过程是可以调控的,其过程涉及BNIP3,聚ADP核糖聚合酶(PARP)和凋亡诱导因子(AIF)等多种信号转导激酶,应激信号的强度可能决定神经细胞的死亡方式.关键词细胞死亡;necroptosis;信号转导缺血性脑血管病是神经科最常
2、见和多发性疾病,也是目前致死,致残最多的三大疾病之一.随着人口的老龄化,用于缺血性脑血管病治疗和护理的费用已成为现代社会沉重的经济负担,而其中一个重要原因是对脑血管病缺乏有效的治疗方法.目前研究发现,脑缺血后细胞死亡的主要方式包括坏死,凋亡和necroptosis(图1)¨j.脑缺血后神经细胞以何种方式死亡取决于缺血的严重程度和持续时间.传统观念认为,细胞坏死(necrosis)是在严重损伤刺激下产生的不可调节的细胞快速死亡方式.细胞凋亡(apoptosis)则是可以调节和挽救的细胞死亡方式.人们已对细胞坏死和凋亡进行了长期而
3、广泛的研究,特别是对细胞凋亡的调节途径和信号转导机制,而最近对另外一种可调节的细胞死亡方式——necroptosis目前知之甚少J.Necroptosis的证实为神经损伤的保护提供了新的靶点.研究和了解necroptosis的发生机制为缺血性脑血管病的治疗开拓了一条崭新的思路.1脑缺血后细胞死亡的方式了解脑缺血后细胞死亡方式和特征对于探寻有效的干预治疗方向至关重要.最初的观念认为脑缺血后的细胞死亡方式基本上都是坏死,而近20年的研究表明脑缺血后最初数小时内缺血半暗带和梗死周围区域的神经细胞正经受着短暂的可逆性损伤.如果没有外界
4、的干预,其中的大部分细胞将进行一种能量依赖性细胞死亡——细胞凋亡.因此,缺血后最初数小时神经细胞可逆性损伤为脑梗死的治疗作者单位:221002徐州医学院附属医院神经内科,江苏省脑病生物信息重点实验室(徐州医学院)?33??综述?干预提供了一个机会和时间窗.神经细胞坏死发生在缺血核心区并随着脑血流急剧减少而向周边扩展.往往由于急性缺血缺氧和急剧营养中断导致组织内大量神经细胞坏死.血流中断或减少造成了细胞摄取葡萄糖的迅速下降而引起细胞内能量衰竭和ATP急剧下降.ATP急剧下降影响了Na一KATP酶活性降低和细胞内钠离子向外转运障碍
5、.细胞内高钠和细胞渗透压失衡引起细胞摄取水分而肿胀,并伴随着细胞器(如线粒体)肿胀和核固缩,最终细胞膜被胀破而细胞器漏出细胞外.细胞凋亡是一种程序性细胞死亡,可由许多死亡信号诱导,如缺血后细胞产生的自由基,肿瘤坏死因子(tumornecrosisfactor,TNF),生长因子缺乏,DNA损伤以及细胞色素C释放.典型的细胞凋亡形态学和生物化学改变包括:细胞缩小;胞质凝缩,核糖体,线粒体等聚集,但结构无明显改变;染色质逐渐凝集在核膜周边,胞膜完整,后期碎裂为凋亡小体;DNA被核酸内切酶切割,电泳呈梯状条带.细胞凋亡过程是可以调控
6、的,其过程涉及许多重要的蛋白,如丝裂原活化蛋白激酶(mitogen—activatedproteinkinases.MAPK;包括ERK,JNK和P38),胱冬酶家族蛋白,Bcl-2家族成员,蛋白激酶C,PBK/Akt,聚ADP核糖聚合酶[poly(ADP—ribose)polymerase.PARP]和凋亡诱导因子(apoptosis—inducingfactor,AIF)等.实验研究表明,某些蛋白酶抑制剂可抑制凋亡的发生.经典的细胞凋亡理论认为,细胞凋亡有以上典型的形态学和生物化学改变,而且呈胱冬酶依赖性,凋亡的发生由胱冬
7、酶-3执行.近几年的研究表明,除典型的细胞凋亡外,还存在着非典型?34?Qo7生旦筮卷第期CHJCerebrovascD/s(ElectrVers图1脑缺血后神经细胞死亡信号转导示意图脑缺血后释放的兴奋性谷氨酸刺激兴奋性毒性谷氨酸受体(如NMDA受体),随后产生钙离子内流.钙离子内流激活多种细胞内钙敏感蛋白酶,如神经元型一氧化氮合酶(nNOS)和钙/钙调素依赖性激酶(CaMKs).氧自由基引起的氧化应激导致细胞膜,蛋白和DNA损伤.丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)包括细胞外信号调节激酶(ERK),c-JmN-末端激酶(JNK)和
8、I)38调节外界应激产生的细胞内信号转导.应激信号的强弱决定了细胞的死亡方式:坏死,凋亡,还是necroptosis的非胱冬酶依赖性细胞死亡,如PARP一1和AIF介导的类坏死样程序性细胞死亡_7母..最近,Degterev等在不同的细胞株中发现了一种新的死亡方式并命名为ne
