仿制药(原料)研发流程

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1、仿制原料药研发流程序号研发阶段研发内容重点关注1研发前准备（确定药品注册分类，制定申报策略）文献与专利查询查找可参照的文献资料（如原研药品说明书、专利、药典、公开发表的论文市场信息、同品种开发及申报情况、竞争对手分析等，），为研究提供帮助。风险评估详细分析原研药品结构，推断其基本物理化学性质，确认其化合物生产来源(合成或发酵)，确认其工业生产可行性，对风险进行评估：专利规避风险、生产安全风险、稳定性风险、工艺放大风险。质量分析方法的建立在原研药品进口注册标准、国内外药典标准、新药转正标准的基础上，拟定初步的质量分析方法，如无参考需

2、自行研究。硬件设施的确认确认实验和检验所需的仪器是否到位，是否需要购买。尽量与已有生产设施相匹配。2原料药制备小试、中试工艺摸索购进对照药品购货发票菌种工艺开发及确认1.产生菌的筛选：包括菌株的挑选，目标样品制备，抗菌活性筛选，紫外及液质检测，样品积累及核磁结构确认。2.产生菌菌种鉴定：包括出发菌株鉴定和生产菌种鉴定。3.产生菌菌种选育：包括菌种诱变选育，菌种固体培养工艺优化，菌种摇瓶培养工艺优化，发酵培养条件优化，菌种稳定性考察，生产菌种的制备及保藏。发酵工艺的开发确认1．小试和中试的设备确认：根据摇瓶或小试发酵情况确定设备需求

3、2．发酵工艺设计：温度、罐压、搅拌、空气流量、PH控制、接种方式、接种量、周期、补料工艺3．发酵工艺调整：小试工艺中出现的波动，在中试发酵时进行调整完善。提炼工艺的开发确认1.根据该药的物化性质确认其提取制备方式。2.提炼工艺的探索：参照文献资料，进行过滤工艺、树脂吸附解析工艺、萃取工艺、结晶工艺、干燥工艺的探索。1.根据上述小试结果设计合理的工艺路线并确认其效果。小试工艺确认根据小试实验结果,初步确定工艺路线和关键工艺控制点,在后续中试研究过程中进行验证合成工艺的开发确认1.设计工艺路线确认所需的仪器设备及原材料。2.工艺探索：

4、进行反应条件摸索、及提取、结晶、过滤、干燥等后处理操作条件的探索，根据小试实验结果，确定小试工艺路线和工艺参数；并进行结构确认。3.工艺确定后，初步建立起始原料的质量标准、中间体的质控标准及原料药的标准草案。4.继续优化和完善小试工艺条件，并确定可行的中试放大条件和设备。制备试验样品，工艺基本性能评价根据原料药的特点，选择影响稳定性的条件、影响制剂质量或药理的条件，进行原料与制剂的基本性能考察。如果考察不合格的源头是原料的性状或纯度，则需重新设计原料工艺路线。购进直接接触药品的包装材料或容器初步选定包装材料或容器1.供应商资质2.

5、包材证或受理通知单（指再注册阶段）3.报告书、质量标准4.自检报告书对照药品的质量研究与初步方法学摸索对原研药品进行全面质量分析，包括性状、pH、澄清度与颜色、杂质谱分析等，掌握原研药情况。对试验样品进行初步方法学的摸索3中试工艺验证制备中试样品（与生产单位共同完成）对确定的发酵提取生产工艺进行中试放大验证，考察其工艺重现性，一般情况下至少连续生产3批，规模不少于将来生产规模的1/10，并对所制备的样品进行基本性能评价。中1.考察样品稳定性2.选择适宜的包材试验证样品影响因素试验、包材的相容性试验（尽量选用已有包材）检测方法学研究

6、确定各个项目的检测方法，并进行方法学研究，制定中间体标准，初步建立原料质量标准草案，在生产开始前完成。中试评估1.中试工艺合理，具备生产放大可行性；2.有关物质、澄清度与颜色、澄明度、稳定性等关键指标应达到原研药品同等水平；3.稳定性不比原研药品差；4.质量标准草案基本完善，能对产品质量进行合理控制；5.确定中试设备与工艺匹配。工艺确定确定中试工艺，完成生产放大草案4生产工艺验证（如工艺简单也可与中试工艺验证合并）原辅材料购买及检验应与中试所用原辅材料相同，达到所制定的内控标准。生产工艺验证方案1.与车间工艺及质量人员共同拟定生产

7、工艺验证方案，各方签字盖章确认，商定生产时间。2.车间制定完成SOP及工艺规程。3.生产工艺产前培训在生产工艺验证前，应对相关人员进行培训，并填写培训记录。生产工艺放大研究1.对生产工艺参数进行优化；2.确定生产工艺。生产工艺验证完成连续3批以上工艺验证，各项指标达到验证方案设定的目标，车间出具验证报告及批生产记录，各方签字盖章确认。5全面质量研究及初步建立质量标准全面质量研究按照药典通则项下的有关要求，参照药审中心相关指导原则，对生产样品进行全面质量研究，并与原研上市品进行全面质量对比，各项关键质量指标应达到原研药品同等水平以上

8、。初步建立质量标准初步建立不低于原研标准的质量标准6生产评估评估标准1.质量标准初步完善，能够控制药品质量；2.质量不低于原研对照药品；3.工艺参数合理，能够稳定的进行生产放大。7稳定性试验加速稳定性考察对3批生产样品及原研上市品进行加速及长期稳定