仿制药研发具体流程

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1、仿制药研发具体流程一、综述根据药品注册管理办法附件二的规定，仿制药即是已有国家药品标准的原料药或者制剂，该类药物国内已批准生产或上市销售，经过国内外广泛使用，其安全性、有效性已经得到较充分证实。如今的新法规对仿制药提出了新的要求，主要是以下几点：1、规范对被仿制药品的选择原则，即参比制剂的选择问题。2、增加批准前生产现场的检查。3、按照CTD格式要求提供申报资料，使申报规范，统一。4、强调了对比研究，是判断两者质量是否一致的重要方法之一。5、强化了工艺验证，目的是确保大生产时能始终如一地按照申报工艺生产出质量恒定

2、的产品。6、提出了晶型的要求，晶型的不同，溶解度和稳定性不同。分析上述新要求和参考指导原则，从而得出结论:仿制药研发的目的是做到规模化生产，强调本地化，以实现“替代性”。要求是做到“同”。方法为对比研究。1.安全性“同”：对于安全性，口服固体制剂控制的主要为有关物质，而液体制剂除控制有关物质外，还需对防腐剂、氧化剂等对人体有影响的物质进行控制。因此，必须要将防腐剂含量测定定入质量标准。研究的内容：静态上应包括杂质谱的对比，单个杂质的对比，杂质总量的对比。动态上的对比为影响因素试验、加速试验的对比，即稳定性对比研究

3、。2.有效性“同”：对于口服固体制剂，口服混悬剂（包括干混悬剂），溶出曲线是主要的控制指标[1]；对于口服溶液剂，防腐剂、矫味剂、氧化剂、增溶剂及稳定剂的选用非常重要，控制点为口感、渗透压、PH及有无絮凝现象；对于局部用制剂（如鼻喷雾剂），粒度分布、渗透压及黏度是主要控制指标。研究的内容：分别进行溶出曲线对比；粒度分布对比；渗透压及黏度对比。3.晶型：晶型的不同，药物的溶解度及稳定性有可能不相同，从而导致生物利用度不尽相同。而某个药物的晶型，文献资料很少；制剂中原料的晶型测定有一定的难度；在做成制剂的过程中，又不

4、能保证晶型不产生变化。但是，鉴于仿制药研究的特点，溶解度方面可通过溶出曲线对比来说明；稳定性方面可通过影响因素试验和加速试验的对比来说明。二、仿制药研发项目汇总（从立项到申报，时间为10—12个月）项目项目内容所需时间一产品信息调研质量标准、工艺处方等一周二前期准备1、参比制剂的采购：一个月2、原料采购：3、色谱柱及对照品采购：4、辅料采购：5、包材的采购（可放置中试之前）：三处方工艺研究1、原辅料及参比制剂的检验：2、处方工艺摸索：1）辅料相容性试验2）处方筛选3、初步验证工艺1）三批小试2）样品检验3）确定处

5、方工艺。4、中试生产及工艺验证1）中试批量：2）中试生产：3）工艺验证一周两个月半个月半个月四质量研究1、质量研究项目的选择及方法初步确定2、质量标准的方法学验证1）质量标准的初步验证（在中试之前）2）系统的方法学验证（中试产品）3、质量对比研究（稳定性研究期间）一周中试产品后一个月一个月五稳定性研究1、影响因素试验2、包材相容性试验3、加速试验4、长期试验5、稳定性研究结果的评价半个月与加速及长期同步6个月6个月一周六药理毒理研究1、药理毒理资料进行整理归纳总结2、试验委托资料整理时用中试产品七申报资料的撰写、

6、整理1、综述资料3、药学研究资料3、药理毒理研究资料4、临床试验资料稳定性试验完成后1个月内八申报现场核查1、将资料和电子申报表报省局，准备现场核查。2、动态三批现场工艺核查，抽样送检省药检所复检。一个月九临床研究1、固体口服制剂做生物等效性2、溶液剂一般可免临床3、局部用制剂一般需做临床试验十申报生产临床试验完成后，整理资料，申报省局。一至两三、仿制药的研发具体步骤：（一）、产品信息调研（约一周完成）：是否有合法原料提供；临床资料、不良反应资料及产品说明书等相关资料；国内及进口制剂剂型及规格；产品质量标准（原研

7、标准、国内首仿标准、药典标准）；原研处方组成及工艺研究资料；药品的稳定性资料；专利情况；生产注册情况（产品原研厂家、国内生产申报厂家数情况）；参比制剂来源等。（二）、前期准备（约一个月完成）：1、参比制剂的采购：1）首选已进口或本地化生产的原研产品；2）如果无法获得原研产品，可以采用质量优良的在发达国家上市的药品，如在ICH成员国上市的同品种，即美国、欧盟或日本等国的同品种仿制产品。如果上述国家产品已经进口中国，可采用进口品。3）如果无法获得符合上述要求的对照品，则应在充分考虑立题合理性的前提下，采用多家国内上市

8、的主流产品，进行深入的对比研究，所申报产品的质量应能达到其中最优产品的质量。4）如果确实无法获得符合要求的已上市对照品，在充分考虑立题合理性的前提下，应按照新药研究的技术要求进行相应的研究。2、原料采购：可选用几个厂家的小样进行对比后，采购质量较好的（需提供原料厂家资质、发票、检验报告、标准、购销合同及长期供货协议等证明性文件）。3、色谱柱及对照品采购：在对原料质量标准、