仿制药研发流程(培训)-20130907

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1、仿制药研发具体流程目录一、综述2二、仿制药研发项目汇总3三、仿制药的研发具体步骤：5(一)产品信息调研5(二)前期准备（约一个月完成）：51、参比制剂的采购52、原料采购53、色谱柱及对照品采购54、辅料采购：65、包材的采购：6(三)处方工艺研究61、原辅料及参比制剂的检验62、处方工艺摸索63、初步验证工艺84、中试生产及工艺验证8(四)质量研究91、质量研究项目的选择及方法初步确定92、质量标准的方法学验证103、质量对比研究124、质量标准的制定14(五)稳定性研究（中试产品）14(六)药理毒理研究16(七)申报资料的撰写、整理1

2、6(八)申报临床及申报现场核查17(九)临床研究17(十)申报生产1717综述根据药品注册管理办法附件二的规定，仿制药即是已有国家药品标准的原料药或者制剂，该类药物国内已批准生产或上市销售，经过国内外广泛使用，其安全性、有效性已经得到较充分证实。如今的新法规对仿制药提出了新的要求，主要是以下几点：1、规范对被仿制药品的选择原则，即参比制剂的选择问题。2、增加批准前生产现场的检查。3、按照CTD格式要求提供申报资料，使申报规范，统一。4、强调了对比研究，是判断两者质量是否一致的重要方法之一。5、强化了工艺验证，目的是确保大生产时能始终如一地

3、按照申报工艺生产出质量恒定的产品。6、提出了晶型的要求，晶型的不同，溶解度和稳定性不同。分析上述新要求和参考指导原则，从而得出结论:仿制药研发的目的是做到规模化生产，强调本地化，以实现“替代性”。要求是做到“同”。方法为对比研究。1.安全性“同”：对于安全性，口服固体制剂控制的主要为有关物质，而液体制剂除控制有关物质外，还需对防腐剂、氧化剂等对人体有影响的物质进行控制。因此，必须要将防腐剂含量测定定入质量标准。研究的内容：静态上应包括杂质谱的对比，单个杂质的对比，杂质总量的对比。动态上的对比为影响因素试验、加速试验的对比，即稳定性对比研究

4、。2.有效性“同”：对于口服固体制剂，口服混悬剂（包括干混悬剂），溶出曲线是主要的控制指标[1]；对于口服溶液剂，防腐剂、矫味剂、氧化剂、增溶剂及稳定剂的选用非常重要，控制点为口感、渗透压、PH及有无絮凝现象；对于局部用制剂（如鼻喷雾剂），粒度分布、渗透压及黏度是主要控制指标。研究的内容：分别进行溶出曲线对比；粒度分布对比；渗透压及黏度对比。3.晶型：17晶型的不同，药物的溶解度及稳定性有可能不相同，从而导致生物利用度不尽相同。而某个药物的晶型，文献资料很少；制剂中原料的晶型测定有一定的难度；在做成制剂的过程中，又不能保证晶型不产生变化。

5、但是，鉴于仿制药研究的特点，溶解度方面可通过溶出曲线对比来说明；稳定性方面可通过影响因素试验和加速试验的对比来说明。一、仿制药研发项目汇总（从立项到申报，时间为10—12个月）项目项目内容所需时间（一）产品信息调研质量标准、工艺处方等一周（二）前期准备1、参比制剂的采购2、原料采购3、色谱柱及对照品采购4、辅料采购5、包材的采购（可放置中试之前）一个月（三）处方工艺研究1、原辅料及参比制剂的检验2、处方工艺摸索2.1辅料相容性试验2.2处方筛选3、初步验证工艺3.1三批小试3.2样品检验3.3确定处方工艺。4、中试生产及工艺验证4.1中试

6、批量4.2中试生产4.3工艺验证一周两个月半个月半个月17（四）质量研究1、质量研究项目的选择及方法初步确定2、质量标准的方法学验证2.1质量标准的初步验证（在中试之前）2.2系统的方法学验证（中试产品）3、质量对比研究4、质量标准的制定一周中试产品后一个月一个月（五）稳定性研究1、影响因素试验2、加速试验3、长期试验4、中间条件试验5、稳定性研究结果的评价另：包材相容性试验半个月与加速及长期同步6个月6个月（六）药理毒理研究1、药理毒理资料进行整理归纳总结2、试验委托资料整理时用中试产品（七）申报资料的撰写、整理1、综述资料3、药学研究

7、资料3、药理毒理研究资料4、临床试验资料稳定性试验完成后1个月内（八）申报现场核查1、将资料和电子申报表报省局，准备现场核查。2、动态三批现场工艺核查，抽样送检省药检所复检。一个月（九）临床研究1、固体口服制剂做生物等效性2、溶液剂一般可免临床3、局部用制剂一般需做临床试验（十）申报生产临床试验完成后，整理资料，申报省局。一至两个月17一、仿制药的研发具体步骤：(一)产品信息调研（约一周完成）是否有合法原料提供；临床资料、不良反应资料及产品说明书等相关资料；国内及进口制剂剂型及规格；产品质量标准（原研标准、国内首仿标准、药典标准）；原研处

8、方组成及工艺研究资料；药品的稳定性资料；专利情况；生产注册情况（产品原研厂家、国内生产申报厂家数情况）；参比制剂来源等。(二)前期准备（约一个月完成）：1、参比制剂的采购1）首选已进口或本地化