免疫抑制剂在风湿病中的应用

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1、免疫抑制剂在风湿病中的应用糖皮质激素*局部用药避免使用无生物活性制剂糖皮质激素血浆半衰期（h）生物活性时间（h）糖皮质激素效能盐皮质激素效能等价剂量（mg）氢化可的松1.58～121120可的松1.58～120.80.825泼尼松3～412～3640.85泼尼松龙2～312～3640.85甲泼尼龙2～312～3650.54地塞米松2～536～7225～3000.75*胎盘通过/乳汁分泌*药物相互作用：诱导肝微粒体酶药物糖皮质激素与HPA轴每日生理分泌量10～20mg清晨达峰，夜间低谷应激刺激增加合成释放对负反馈敏感长期抑制可导致肾上腺萎缩，对应激的调节能力下降突然撤药可导致肾上腺危象：低血

2、糖、低血压、低血钠、呕吐、腹泻、脱水、精神错乱、无菌性高热等糖皮质激素的药理作用糖皮质激素的药理作用糖皮质激素的不良反应骨骼：骨质疏松、骨坏死肌肉：类固醇肌病胃肠道：消化性溃疡、出血、胰腺炎免疫：感染（包括TB）心血管：高血压、早发动脉硬化代谢内分泌：糖、脂代谢紊乱、水钠储留、电解质紊乱、HPA轴抑制、性腺抑制眼：白内障、青光眼皮肤：痤疮、紫纹、皮肤变脆、瘀斑、多毛精神行为糖皮质激素的用量用法给药方式起始剂量及疗程减量方案维持剂量口服/静脉/局部/肌注顿服/分次每日/隔日冲击大剂量中等剂量小剂量足量？每周减5%~10%15mg/d7.5mg/d停药？DiseaseModifyingAnti

3、-RheumaticDrugs—DMARDs1环磷酰胺霉酚酸酯环孢素AFK5062甲氨蝶呤来氟米特硫唑嘌呤3羟氯喹柳氮磺胺吡啶沙利度胺植物药：雷公藤多甙白芍总甙Cyclophosphamide—CTX（CYC）周期非特异性烷化剂与DNA交联，导致细胞凋亡，细胞毒阻断快速分裂的S期细胞抑制T、B细胞分化和增殖抗炎作用Cyclophosphamide—CTX（CYC）【临床应用】【不良反应】骨髓抑制（7~10天谷底，14天恢复，根据最低点决定下次用量）胃肠道反应（>0.4g）出血性膀胱炎（1g以上水化，上午给药，美司钠-结合CTX的代谢产物丙烯醛，泌尿系保护作用，0，3，6，9h）性腺毒性（4

4、0以上影响大）肝功能损伤、脱发、继发肿瘤【用法与用量】口服：2~3mg/kg/d100~200mg/d静脉：4~6g起效6~8g一定有效争取2~3个月达标诱导缓解总量<30g（静脉量）停3个月以上，治疗需重新积累【美国FDA孕妇分级】D级。用药期间停止哺乳增殖性肾炎肺间质病变心肌病变神经系统病变血管炎眼炎CTXinLNHoussiauFAetal.ArthritisRheum.2002;46:2121-31随机对照试验，欧洲人群III/IV/V型LN诱导治疗（n=90）LN缓解率：LD（71%）vs.HD（54%）,P=0.36●HD高剂量CYC0.5-1g/m2，每月1次×6次+每3月1

5、次×2次■LD低剂量CYC500mg，每2周1次×6次CTXinVasculitis75岁以上减量，Ccr<30减量25~30%MycophenolateMofetilMMF1896年由青霉属真菌培养基中获得1995年FDA批准用于器官移植口服吸收迅速，1h血药浓度达峰生物利用度高吸收后转变为活性成分MPA（麦考酚酸）肝脏转化，肾脏代谢【不良反应】感染骨髓抑制（WBC<3.0×109/L减药，WBC<2.0×109/L停药）胃肠道反应【注意事项】费用昂贵起效慢，至少3月方能判断疗效【用法与用量】口服：1~2g/d【美国FDA孕妇分级】C级或D级。哺乳妇女慎用。抑制活化淋巴细胞增殖抑制B细胞

6、合成抗体抑制肾小球系膜细胞增殖抑制血管平滑肌增殖减少炎症细胞趋化和聚集阻断嘌呤核苷酸经典合成途径，耗竭鸟嘌呤核苷酸阻断DNA的合成淋巴细胞缺乏补救合成途径抑制次黄嘌呤单核苷酸脱氢酶（IMPDH）MycophenolateMofetilMMF【作用机制】ALMS研究：LN诱导治疗MMFvs.CYCAppelGBetal.JAmSocNephrol2009;20:1103-12.多中心随机对照试验，III/IV/V型LN的诱导治疗（MMF2.5-3g/dvs.CYC0.5-1g/m2每月1次）疗程24周，n=370CyclosporinA－CsA1972年Borel发现1979年用于RA的治疗

7、【临床应用】【不良反应】肾毒性（监测Cr、电解质，Cr升高30%减量，Cr持续升高停药；不与氨基糖甙类、两性霉素Ｂ等肾毒性药物合用）高血压、后循环脑病（监测血压，顽固性HTN、NPLE不用）肝损（胆管酶升高为主）齿龈增生、多毛、震颤高钾、低镁、高尿酸【用法与用量】口服：3～5mg/kg/d（分2~3次服用，监测血药浓度在150~250/100~300pg/ml）【药物相互作用】三唑类抗真菌药抑制CYP3A增高CsA血药浓