激素在风湿病中得应用课件

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1、激素在风湿病中的应用中国医科大学附属第一医院风湿免疫科肖卫国对近代医疗产生重大影响的三大药物阿司匹林青霉素肾上腺皮质激素到目前为止，肾上腺皮质激素作为最强的抗炎作用药是其他药物不可比拟的。肾上腺皮质激素应用于临床已有半个多世纪，合成的肾上腺皮质激素可的松最初用于治疗类风湿关节炎，产生了引人注目的效果。以后在很多领域被广泛使用。应用领域风湿病，结缔组织病阻塞性呼吸系统疾病休克造血系统肿瘤溶血性贫血自身免疫性肝炎溃疡性结肠炎炎症性神经疾患脑水肿结节病重症感染症肾上腺皮质激素的结构束状带：糖皮质激素/氢化可的松球状带：盐皮质激素/醛固酮网状带：性

2、激素肾上腺皮质的结构及分泌OCH33619111617HOOHC=OCH2OH2021甲基强的松龙O616HOOHC=OCH2OH强的松龙9O269OOHC=OCH2OH强的松O9HOOHC=OCH2OH地塞米松CH3F16OHOOHC=OCH2OH氢化可的松O9HOOHC=OCH2OH去炎松OHF16肾上腺皮质激素的作用机制GCs的分泌通过HPA轴控制。24小时的生物节律，凌晨血浆浓度高，到傍晚时该水平只剩1/4。1生理作用生理情况下，肾上腺皮质分泌生理性的糖皮质激素可的松，与靶细胞上的糖皮质激素受体（glucocorticoidrece

3、ptor，GR）结合，作为下丘脑—垂体—肾上腺轴的效应分子而发挥作用。在人类GR存在于所有有核细胞内，所以，目前认为GR是糖皮质激素发挥作用不可缺少的和必要的分子。2GR糖皮质激素属脂溶性低分子化合物，通过细胞膜后在细胞内与其受体结合，再进入细胞核与靶基因结合，故这些受体被认为是转录因子型受体，具有以下共同特征：受体活性受配体制约；受体具有域结构；对特定的DNA序列有结合活性；有转录调节活性；信号的输入和输出由一个分子承担。GR研究的最新进展1细胞内GR（iGR）：目前发现有4种GRα、GRβ、GRδ和GRγ2细胞膜GR（mGR）：存在于细

4、胞膜上GRα几乎存在于所有组织和细胞的胞质，其活性依赖于配体的存在，在胞质与GC结合后进入细胞核，与DNA靶基因序列结合，调节靶基因转录；GRβ存在于细胞核内，不依赖于配体，生理状态下可在炎性细胞中测到mRNA，但不能检测到蛋白的表达。mGR在各组织的密度高低不清，其表达与细胞周期有关，在S期至G2/M期mGR的密度最高。mGR与GC的结合位点只有一个，亲和力较低。不同种类激素与mGR的结合力不同。GC在治疗风湿病中具有潜在和强有力的抗炎和免疫调节作用，通过以下机制介导。iGR介导：a经典的基因组效应b快速非基因组效应mGR介导：a非基因组

5、效应（经典和非经典）b非特异的非基因组效应GC的敏感性受GRα和GRβ的相对水平影响GRβ水平高时引起GC抵抗GC不敏感者GRα密度及GRα与GC的亲和力降低GC耐药者表达GRβ的细胞数增多GC抵抗可能源自GRα表达的减弱，GRβ表达的增强；GRβ可能是一种潜在的内源性GC效应的拮抗因子；GRβ表达增加可能是GC耐药的一个关键机制。理论上，当GC用量达到一定水平（相当pred250mg）时，体内GRα即饱和，继续增加GC量也无效应。临床上超大剂量GC冲击对某些严重疾病有显著疗效。经典基因组效应（GRα介导）非基因组效应经典（mGR介导）非经

6、典（物理化学反应介导）超大剂量GC显著疗效转抑制类受体转激活类受体抗炎作用抑制细胞趋化体液免疫脂皮质激素增加（包括抑制TNF-及cox-2的产生）核转录因子抑制因子增加骨质疏松血糖异常副作用HPA轴的抑制皮肤萎缩生长延缓糖皮质激素受体的功能分类选择性糖皮质激素受体激动剂（ZK16348）主要与转抑制类受体结合，副作用小3激素的作用机制GR与糖皮质激素结合后，在细胞浆中解离出hsp90，形成同型二聚体进入细胞核，在核内GR与靶DNA序列结合，或与其他转录共作用因子相互作用而控制靶基因的表达。aGR的转录调节机制抑制Th1细胞产生IL-2；通

7、过抑制IFN-γ的产生，阻碍杀伤性T细胞的功能；抑制IL-4及TGF-β的产生。抑制B细胞的抗体产生，血清IgG水平降低；低浓度激素抑制巨噬细胞分泌IL-1，TNF-α，IL-6，抑制其吞噬作用和杀菌作用；降低巨噬细胞对细胞因子的反应性，从而抑制迟发型超敏反应；抑制中性粒细胞与血管内皮细胞的接触及向病灶部位的浸润；抑制嗜酸细胞、肥大细胞的组织浸润，抑制嗜碱细胞释放组织胺；b免疫抑制作用，抗炎作用抑制血管内皮细胞表面粘附分子的表达E-selectinICAM-1（intercellularadhesionmolecule-1）c影响细胞粘附细

8、胞膜磷酯酶A2（PLA2）酸酸PGTXLT炎症反应酸合成d影响花生四烯酸的代谢PG：前列腺素TX：血栓素LT：白三烯激素××花生四烯酸花四生烯烯四花花烯酸酸生游离释放××肾上腺皮