从PKPD谈舒普深的给药方案

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1、从PK/PD谈舒普深的给药方案宁波大学医学院附属医院金海英一、背景介绍CHINET耐药监测革兰阴性菌菌种分布（2013）细菌株数％细菌株数％大肠埃希菌1679427.21其他嗜血杆菌1770.29克雷伯菌属1212119.64拉乌尔菌属1140.18不动杆菌属1012016.40多源菌属750.12铜绿假单胞菌825713.38志贺菌属770.12肠杆菌属38166.18产碱杆菌520.08嗜麦芽窄食单胞菌24443.96奈瑟菌属300.05变形杆菌属18352.97罗尔斯顿菌属280.05沙雷菌属10591.71丛毛单胞菌250.04流感嗜血杆菌9681.57普罗威登菌属210

2、.03沙门菌属8771.42气单胞菌属210.03柠檬酸杆菌属7891.28黄杆菌属150.02伯克霍尔德菌属7701.25金杆菌属150.02其他假单胞菌5230.85博特菌属60.01摩根菌属2980.48其他910.15莫拉菌属2910.47合计61709100.0药代动力（PK）学参数生物利用度(F)峰浓度(Cmax，Cpeak)达峰时间(Tmax或Tpeak)表观分布容积(Vd)半衰期(T1／2)清除率(CL)消除速率常数(Ke)血药浓度——时间曲线下面积(AUC)药效学(PD)参数体外：1.MIC/MBC2.杀菌曲线3.联合药敏试验4.PAE,PASME,PALE

3、体内：1.ED50（动物）2.人体有效（率）体内外综合：血清杀菌滴度PK/PD综合参数药代动力学与药效学关系图二、给药频次计算方法时间CmaxMICT﹥MIC：时间依赖型血药浓度简单示意图浓度同样的AUC下，如果MIC比较大呢？MICT>MIC：血药浓度超过MIC的维持时间T>MIC%：血药浓度超过MIC的时间与给药间隔时间的比值T>MIC%=T>MIC给药间隔T>MIC给药间隔MIC90时间浓度时间MIC浓度T>MICTimeAboveMICPredictsβ-lactamEfficacyBacteriostaticandbactericidalactivityofβ-lact

4、amsdependondurationoftimethatfreedruglevelsexceedMIC1Carbapenemshaveshortest%time>MICrequirementcomparedtopenicillinsandcephalosporins11.DrusanoGL.NatRevMicrobiol.2004;2:289-300.%Time>MICStatic(%)Bactericidal*(%)Cephalosporins35-4060-70Penicillins3050Carbapenems2040*3logreductionincolony-form

5、ingunits.MIC=minimuminhibitoryconcentration头孢类：T>MIC>35~40%起效T>MIC>60~70%保证有效细菌清除每天有24hX60%=14.4，需要至少维持14h头孢哌酮/舒巴坦对产ESBLs菌株MIC分布PK/PD参数模拟（头孢哌酮2g）MIC90（64ug/ml)MIC（8ug/ml)MIC（32ug/ml）不同的浓度直线和药时曲线交叉，MIC=8时，维持时间约为7h,14.4÷7=2次。结合前面一张幻灯，每天至少给药2次，才能抑制50%。肠杆菌科头孢哌酮的折点(MICµg/ml)纸片法：S：≥21I：16-20R:≤15微量

6、肉汤法：S：16I：32R:64浙江大学医学院附属邵逸夫医院头孢哌酮/舒巴坦对产ESBLs菌株MIC分布柱状图如果累计相加,60%产ESBLs的肠杆菌科被抑制，MIC需要到162014年1.1~12.31舒普深对鲍曼不动耐药率（纸片法）>21mm(相当于16ug/l)，柱状图如果累计相加，累积抑菌率>70%PK/PD参数模拟（头孢哌酮2g不同肾功能下的药时曲线）T>MICs60%以上MIC（8ug/ml)MIC（32ug/ml)16ug/ml不到6小时由此得出：MIC=16时，维持时间约为5-6h,14.4÷5=3次。每天至少给药3次，才能抑制60%。如果抑制80-90%呢？用P

7、K/PD参数确定细菌对药物敏感限1.涉及的参数：单次静脉给药某剂量时的Cmax，T1/2，TimeoverMIC=40%2.涉及的公式：一级动力学过程有公式：A=A0（1/2）n3.计算结果：q8h给药比q12h给药的敏感限低对于时间依赖的抗菌药，适当增加给药次数或缩短给药间隔（如果可能的话），有时可使处于中介的细菌变为敏感23药效学/药动学（PK/PD）原则——头孢哌酮-舒巴坦PK/PD参数不动杆菌属大肠埃希菌铜绿假单胞菌产气肠杆菌T>MIC90(%)头孢哌酮-舒巴坦2gq8