Multicentre Trials 多中心试验

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1、MulticentreTrials1、背景在临床试验中，需要考虑的一个问题就是病人的获取。在试验设计阶段用于估计病人的入组率需要花费很多的精力，之后在试验实施阶段，还要观察病人入组率是否实现了。在许多实验中，病人的招募占用了整个试验周期中相当大部分的时间。比如，一个只要3个月就能完成的哮喘病的研究，可能最后会耗费15个月的时间，其中12个月用于病人的招募。而整个试验拖的时间越长，花费就越大。这对于药品研发企业也是一个不小的压力。在可接受的招募时间内满足大多数临床试验中要求的样本量，只能通过让招募到的病人同时进入到多个中心进行试验。因此，尽管很多评论家认为多

2、中心试验中存在很多问题，但不可否认，多中心试验还是非常重要的。2、定义临床试验是以病人为研究对象，比较临床治疗干预措施和对照措施的效果及其临床价值的前瞻性研究。多中心临床试验指由一个单位的主要研究者总负责，多个单位的研究者合作，按同一个试验方案同时进行的临床试验。3、多中心试验的优越性（1）节约试验时间（2）结论有代表性（3）有较高的试验质量（1）节约试验时间要由单中心试验完成数百例或上千例病人的临床药物试验往往需数年时间,特别对发病率较低的病种,耗时会更久。应用多中心试验，试验规模变大，在相同时间内可获得比单中心试验更多的病例数,因此可以缩短临床试验时间

3、。（2）结论有代表性由于多中心试验是由不同地区、不同试验中心及众多的临床科学家来完成,因此其结论常有广泛的代表性。用多中心试验所得到的结果常可延伸到病人的总体,考虑到地域等因素，这是单中心试验所无法做到的。（3）有较高的试验质量每个中心的受试病例数不多,试验可相对地在较充裕的时间做得更细致与详尽,致使结论较为可信。多中心试验常经过很多临床科学家共同设计、精心合作及相互协调,能集思广益,提高了试验的设计、试验的执行和试验结果的解释水平，因此其最终结果往往是高质量的4、多中心试验中的参与者（1）资金资助者为临床试验提供资金支持，他有权审查研究设计及研究进程。（

4、2）伦理委员会关注试验所涉及的医德问题，保障病人在整个临床试验过程中的用药安全。（3）试验监督委员会组织有经验的临床科学家及统计学家专门检查试验的总进程,并可随时对试验要求提出修改意见。（4）协调中心是由2个临床流行病专家、一个统计学家及余个技术员及办事员组成。在专题调查委员会领导下负责日常的组织工作,如数据收集、病人随访及结果评价等。（5）试验研究者由有经验的医生组成，负责临床试验中对病人的治疗研究。5、多中心临床试验设计中需要考虑的问题（1）观察变量的选择观察变量是指能够反应新药疗效（effectiveness）和安全性(safety)观察变量。a、主

5、要变量和次要变量主要变量(primaryvariable)又称目标变量(targetvariable),即能够为临床试验目的提供可信证据的变量。次要变量（secondaryvariable)是指与试验主要目的有关的附加的变量，也可以是与试验次要目的有关的变量。多中心临床试验中，当主要变量可能受主观影响时，必要时需进行一致性检验(consistencytest)。b、复合变量(compoundvariable)当与临床试验主要目的有关的变量很多,难以确定单一的主要变量时，可预先确定一种综合计算方法，将多个变量综合成一个复合变量。c、全局评价变量(global

6、assessmentvariable)将客观指标和研究者对病人的病情及其改变总的印象综合起来所设定的变量称为全局评价变量。它通常是有序分类变量。全局评价变量往往带有一定的主观成份。因此，如果需选择全局评价变量，应在方案中明确说明它与试验的主要目的有关，有选择的依据和可靠的基础，同时具有明确判断等级的方法。（2）样本大小的确定按新药审批办法规定，临床试验一期临床可在10～30例，二期临床一般应不少于300例，必须另设对照组，其病例数根据专业和统计学要求而定。临床验证一般应不少于100例，必须另设对照组，其病例数根据专业和统计学要求而定。事实上，多中心试验的样

7、本大小，需按下列5个方面计算而得(1)第Ⅰ类误差α，α越小，所需样本越大。(2)第Ⅱ类误差β，1-β称为试验的效能(Power)β越小，1-β越大，样本也越大。(3)容许误差与检验的差值，其值越大，所需样本亦大。(4)总体的标准差，其值越大，所需样本亦越大。(5)单侧还是双侧检验，一般地说双侧检验需要样本较大。样本大小确定后，在各个中心中的分配应是均衡的，即各个中心所含的病例数大致相等，决不可以因某个中心能收治更多的病例而分配得太多的样本，而其他中心仅仅作为点缀而样本太小。(3)偏倚的控制偏倚(bias)又称偏性，是指在设计临床试验方案、执行临床试验、分析

8、评价临床试验结果时，有关影响因素的系统倾向，致使疗效或安全性评价偏