蛋白激酶与信号传导

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1、第三章蛋白激酶与信号传导细胞信号传导的主要方式：－－蛋白质磷酸化蛋白质磷酸化位点：－－Ser/Thr、Tyr、His磷酸化催化作用机理：蛋白激酶的作用蛋白激酶类型：①环核苷酸依赖的蛋白激酶（PKA、PKG）；②磷脂依赖的蛋白激酶（PKC、PKB）；③钙－钙调蛋白调节的蛋白激酶；④核糖体S6蛋白激酶（RSK）：⑤周期蛋白依赖的蛋白激酶（cdk）（cdk，cdc2-激酶)；⑥丝裂原激活的蛋白激酶(MAPK)；⑦MAPK激酶（MAPKK）及MAPKK激酶（MAPKKK）；⑧酪蛋白激酶和糖原合成酶激酶3（GSK-3）；⑨跨膜受体Ser／Thr蛋白激酶；⑩其

2、他Ser／Thr蛋白激酶等。蛋白质激酶：Ser-OH、Thr-OH酪氨酸蛋白激酶：Tyr-OH第一节：蛋白激酶A(PKA)一、蛋白激酶A的特征：PKA:cAMP依赖性蛋白激酶作用：代谢的调控、细胞信号传导组成：两个催化亚基(C)、两个调节亚基(R)C2R2四聚体二、PKA的分类R亚基：I类(RI)：RI49kD，RI、RIII类(RII)：RII55kD，RII、RIIC亚基：C、C、C，40kDPKA全酶：R2C2180kD三、PKA的结构：1.C亚基的结构特点：N-端有一个ATP结合区，富含甘氨酸序列:GXGXXGX16K在Lys

3、72和Glu91形成离子对Ala70与腺苷酸的识别有关催化中心位于分子中部，具有结合多肽底物和催化磷酸基团转移的作用R165DLK168PEN171氨基酸残基构成一个环，其中D166(Asp)是磷酸基团转移的基础。K168(Lys)具有稳定中间态和降低活化能的作用Asp184是金属离子结合位点2.R亚基的结构特点：R亚基分为3个结构域N端是二聚化结构域，负责和另一个R亚基的聚合C端有两个cAMP结构域，分为A、B结构域。A结构域结合cAMP较慢、B结构域是优先结合cAMP的位点在二聚化结构域和cAMP结构域之间为：假底物模体(在RI)或真底物模体(

4、在RII)，其氨基酸组成：RRNAIH(RI)/RRVSVC(RII)四、PKA功能：C亚基具有催化活性，它识别底物为RRXS/T和RXS/T，在接受磷酸基团S/T的羧基端的氨基酸为蔬水氨基酸。在测定PKA活性时，肝丙酮酸激酶的底物：肯普肽(kemptide),LRRASLG是很好的底物，若七肽的S改为A，则转变为抑制剂。R亚基是cAMP结合的靶蛋白，在PKA的四聚体中，它作为“假底物”而抑制C亚基发挥催化作用,只有当cAMP结合R亚基后，解离状态的C亚基才有催化作用五、PKA的分布I类主要存在于非神经细胞，尤其在骨骼肌和心肌最为丰富。II类主要存

5、在于神经细胞中。靶向假说：targetinghypothesis磷酸化事件至少部分地接受了蛋白激酶在细胞中定位的调控。蛋白激酶的定位对其功能的发挥有重要的作用.PKA的定位有关的“锚蛋白”(AKAP)能跟RII亚基结合，使得PKA定位于不同的部位。第二节、蛋白激酶C(PKC)是一种Ser/Thr蛋白激酶，日本学者Nishizuka1977年，首先发现存在于鼠脑细胞中。受甘油二酯（DG）和Ca2+的激活，因为其受到Ca2+的激活而被命名为蛋白激酶CDG是细胞对多种胞外刺激作用的第二信使，是肌醇磷酸脂或胆碱磷酸脂在磷酸脂酶水解而产生的到目前，已发现PK

6、C有12种亚型，根据结构特点和激活剂的不同可以分为3类：PKC的分类：常规型PKC（ConventionalPKC,cPKC）:包括、I、II、四种亚型。需要：Ca2+、DG(甘油二酯)、PS(磷脂酰丝氨酸)新型PKC（novelPKC,nPKC）、、、、五种亚型。需要：DG、PS非典型PKC（atypicalPKC,aPKC）、、三种亚型。只需要PS激活。第三节、蛋白激酶B(PKB)一、概况：(PKB)属于Ser/Thr蛋白激酶PKB的催化域与PKC和PKA分别有73%和68%的相同。（relatedtotheAandC

7、kinases)T细胞性淋巴瘤逆转录病毒癌基因(v-akt)的产物:AktPKB种类：PKB(Akt1,PAC-PK)PKB(Akt2)PKB(PAC-PK)二、PKB的结构(A)(B)(C)(D)(A)人PKB-;(B)人PKB-1(C)人PKB-2(D)鼠PKB-PH:pleckstrin同源结构域三、PKB的激活机理:在细胞膜上，PI-3k的产物PI-3,4-P2或PI-3,4,5-P3结合PKB的PH结构域，使PKB向膜转位或二聚化，从而被PKB激酶磷酸化。PI-3,4,5-P3还有底物第二信使作用，能别构激活PKB激酶P

8、KBK,使PKB发生Thr308磷酸化,从而发生部分活化.PKB激酶(PDK-2)能特异磷酸化Ser473,完全活化PKB