药物化学肾上腺素受体激动剂

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1、第三章外周神经系统药物第三节肾上腺素受体激动剂北京大学药学院药物化学系徐萍肾上腺素受体激动剂adrenergicreceptoragonists去甲肾上腺素的生物合成、代谢及作用肾上腺素受体激动剂去甲肾上腺素（norepinephrine，NE）、多巴胺和肾上腺素的生物合成NE的生物合成、贮存、释放和摄取NE的代谢肾上腺素受体肾上腺素受体分为两大类a受体：a1（a1A，a1B，a1D）a2（a2A，a2B，a2C）b受体：b1，b2，b3肾上腺素受体的所有已知亚型都属于G蛋白偶联受体超家族G蛋白偶联受体超家族均由三部分构成：受体蛋白、G蛋白、效应器酶系或离子通道。不同的

2、肾上腺素受体亚型偶联的G蛋白种类不同，激活的酶系不同，产生的第二信使物质也不同受体G蛋白酶和离子通道第二信使组织分布功能a1Gq磷脂酶CDAGIP3血管及泌尿生殖系平滑肌收缩Gq磷脂酶D肝脏糖元生成，糖异生Gq,Gi/Go磷脂酶A2肠道平滑肌超极化，松弛Gq?Ca2+通道心脏增强收缩力，心率加快a2Gi1,2,or3腺苷酸环化酶cAMP胰岛b细胞减少胰岛素分泌Gi(subunits)K+通道血小板聚集GoCa2+通道（L-和N-型）神经末梢减少NE分泌?PLC,PLA2血管平滑肌收缩b1Gs腺苷酸环化酶cAMP心脏增强收缩力，加快心率L-型

3、Ca2+通道肾小球旁细胞增加肾素分泌b2Gs腺苷酸环化酶cAMP平滑肌松弛骨骼肌糖元生成，K+摄取肝脏糖元生成，糖异生b3Gs腺苷酸环化酶cAMP脂肪细胞脂肪分解肾上腺素受体亚型肾上腺素受体激动剂adrenergicreceptoragonists拟肾上腺素药：通过兴奋交感神经而发挥作用的药物，亦称为拟交感神经药（sympathomimetics），拟交感胺（sympathomimeticamines）和儿茶酚胺（catacholamines）等。直接作用药间接作用药混合作用药adrenergicreceptoragonistsa1受体激动剂：升高血压和抗休克a2

4、受体激动剂：治疗鼻粘膜充血、止血和降低眼压中枢a2受体激动剂：降血压b1受体激动剂：强心和抗休克b2受体激动剂：平喘和改善微循环，及防止早产b3受体激动剂：尚在研究中，可调节人体内热量平衡、葡萄糖代谢、能量消耗，纠正产热不足，临床有望用于治疗糖尿病和肥胖症-受体激动剂-和b-受体激动剂1-和2-受体激动剂1-受体激动剂2-受体激动剂这些药物绝大部分具有苯乙醇胺或其类似物苯基咪唑啉的基本结构，区别在于苯环上羟基、取代胺基和侧链上取代基的变化。-和b-受体激动剂肾上腺素Epinephrine麻黄碱Ephedrine苯丙醇胺Phenylpropanolamine多

5、巴胺Dopamine1-和2-受体激动剂去甲肾上腺素Norepinephrine间羟胺Metaraminol四氢唑啉Tetrahydrozoline噻洛唑啉Xylometazoline1-受体激动剂去氧肾上腺素Phenylephrine甲氧明Methoxamine昔奈福林Synephrine去甲苯福林Norfenefrine2-受体激动剂羟甲唑啉Oxymetazoline（外周）可乐定Clonidine（中枢）甲基多巴Methyldopa（中枢）胍法新Guanfacine（中枢）-受体激动剂代谢稳定性易氧化性手性药物构型制备肾上腺素麻黄碱肾上腺素Epinephr

6、ine麻黄碱EphedrineEpinephrine的代谢Epinephrine的易氧化性Epinephrine的前药地匹福林Dipivefrin：稳定性增强透膜吸收改善作用时间延长治疗开角型青光眼b-碳的构型翻转b-碳以R-构型为活性体Epinephrine的合成：手性拆分Ephedrine的特点属于混合作用型药物苯环上不带有酚羟基，不受COMT的影响，虽作用强度较肾上腺素为低，但作用时间比后者大大延长，且具有较强的中枢兴奋作用。a-碳上带有一个甲基，因空间位阻不易被单胺氧化酶代谢脱胺，也使稳定性增加，作用时间延长。但a-碳上烷基亦使活性降低，中枢毒性增大。有两个手性中

7、心Ephedrine的立体异构体（-）Ephedrine的绝对构型为1R2S，是四个异构体中活性最强的，为临床主要药用异构体。b-碳构型反转的伪麻黄碱（+）Pseodoephedrine（1S2S），没有直接激动肾上腺素受体作用，只有间接作用，但中枢副作用也较小，有些复方感冒药中用其作鼻充血减轻剂。Ephedrine的制备目前我国主要从麻黄中分离提取。还可用发酵法制取。b-受体激动剂b1-和b2-受体激动剂：副反应大b1-受体激动剂：强心药b2-受体激动剂：舒张支气管平滑肌，临床主要用于平喘。少数品种因对子宫平滑肌或周围血管平