药物化学10性激素和肾上腺皮质激素

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1、第十章性激素和肾上腺皮质激素（SexHormonesandAdrenocorticoids）第一节概述甾体激素，包括肾上腺皮质激素和性激素。甾体激素，是在研究哺乳动物内分泌系统时发现的内源性物质，具有重要的医药价值。-在维持生命、调节性功能、对机体发育、免疫调节、皮肤疾病治疗及生育控制方面有明确的作用。发展历程30年代，起步阶段，从腺体中获得雌酮（1932年）、雌二醇（1932年）、睾酮（1935年）、皮质酮（1939年）等纯品。之后阐明了其化学结构。40至50年代，研究高潮。结构、立体化学和分类5α–系5β–系反式-反型-反式-反型-反式顺式-反型-

2、反式-反型-反式5-系构象式5-系构象式甾类药物的基本母核甾体药物的分类雄性激素雌性激素孕激素性激素盐皮质激素糖皮质激素肾上腺皮质激素17β-羟基-雄甾-4-烯-3-酮甾类药物的命名孕甾-4-烯-3，20-二酮17α-羟基-6-甲基孕甾-4，6-二烯-3，20-二酮醋酸酯19-去甲基-17β-羟基雄甾-4-烯-3-酮苯丙酸酯17，21-二羟基孕甾-4-烯-3，11，20-三酮-21-醋酸酯雌二醇雌甾-1，3，5（10）-三烯-3，17-二醇第二节雄性激素及蛋白同化激素（AndrogensandAnabolicAgents）概述雄性激素具有雄性活性

3、和蛋白同化活性。-雄性副性征。-促进蛋白质合成。内源性雄激素是由胆固醇作起始物在睾丸和肾上腺皮质内合成。1889年，服用睾丸提取物后精力充沛，工作效率提高。1935年，David从公牛睾丸中分离得到睾酮，1吨公牛睾丸只得到270mg睾酮。睾酮睾酮口服易吸收，但在肝脏迅速被灭活，所以口服实际无效。怎样改进？睾酮的结构修饰一、酯化1、酯化后不易代谢，稳定性提高2、酯化后脂溶性增加，长效二、17α-烃基的引入结论：甲基睾丸素可以口服原因：改变17β-羟基的性质仲醇叔醇蛋白同化作用，指可以促进蛋白质合成，减少蛋白质分解代谢，使体重增加，肌肉发达，同时促进钙、磷

4、的吸收，促进骨细胞间质形成，加速骨钙化。睾酮曾作为同化激素用于临床，但有很强的雄激素活性，不是理想的同化激素。蛋白同化激素1、2-取代甲基睾酮类羟甲烯龙同化活性：3倍雄激素活性：1/2司坦唑醇同化活性：30倍2、19-去甲基睾丸素类苯丙酸诺龙肌注同化激素诺乙雄龙乙烯雌醇雄激素拮抗剂（目的：降低体内雄性激素的水平）1、抗雄激素（与DHT竞争雄激素受体）环丙孕酮奥生多龙2、雄激素生物合成抑制剂（5α-还原酶抑制剂）通过对酶的抑制，降低或阻断DHT的来源二氢睾丸素美曲孕酮非那雄胺雄性激素的构效关系5α-雄甾烷是雄激素的基本结构，甾类骨架是必须的。17β-羟基

5、对雄性激素的活性是重要的。17-烷基具有口服活性。3-酮和3-OH的引入能增强雄激素活性。2位引入羟亚甲基，能增加同化活性，19-去甲雄激素能增加同化活性与雄激素活性的比值。第三节雌性激素（Estrogens）雌性激素是甾类激素中最早发现的30年代，已经从孕妇的尿液中分离得到雌二醇、雌酚酮和雌三醇，前两种是卵巢分泌的原始激素，雌三醇为它们的代谢产物，三者的活性为100：10：3。16羟化酶16羟化酶雌二醇口服无效。原因是被肠道的微生物降解，虽然在肠道被迅速吸收一部分，但在肝脏很快被代谢。结构改造目标雌二醇已经具有足够的活性，10－8～10－10

6、mol/L浓度下就有生理作用化学结构改造时考虑的问题不是药效，而是如何使用方便、副作用小雌性激素的结构改造1、酯化(成为前药，长效）苯甲酸雌二醇戊酸雌二醇雌二醇二丙酸酯2、炔化和醚化（可以口服）炔雌醇炔雌醚长效口服雌激素己烯雌酚（反式）非甾雌激素：Schucler（1946年）提出，分子中在一刚性甾体母核二端的富电子基团（-OH，Ｃ＝Ｏ，ＮＨ2等）之间的距离应在0.855nm，而分子宽度应为0.388nm。雌激素拮抗剂（目的：纠正生育过程和治疗肿瘤等）阻抗型雌激素：与靶组织的雌激素受体相互作用，如雌三醇，由于从受体解离太快，因而不能产生强的雌激素作用

7、。具三苯乙烯结构的抗雌激素芳香化酶抑制剂氯米芬：治疗不孕症他莫昔芬：治疗乳腺癌雷洛昔芬三苯乙烯抗雌激素与雌激素受体呈现强且持久的结合，产生抗雌激素-受体复合物。选择性雌激素受体调节剂一些药物能在乳腺或子宫阻断雌激素的作用，又能作为雌激素样分子保持骨密度，降低循环中胆固醇水平。雷洛昔芬：拮抗卵巢、乳腺雌激素的受体，激动骨雌激素受体，用于治疗骨质疏松症。雄烯二酮芳香化酶芳香化酶抑制剂雌酮雌二醇芳香化酶抑制剂雄烯二酮衍生物三唑衍生物来曲唑雌性激素的构效关系雌甾母核，A环芳香化，3位羟基，17β-羟基是必须的，且保持一定距离甾类母核不是必须的第四节孕激素及甾类

8、避孕药（ProgestinsandSteroiticAffectingFertility）天然