药学第17章药物在体内的转运和代谢变化

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1、第十七章药物在体内的转运和代谢变化第一节药物代谢转化的类型和酶系一、药物体内过程药物在体内的吸收、分布、代谢及排泄过程的动态变化，称为药物的体内过程。药物在体内吸收、分布及排泄过程称为药物转运（trans-portationofdrug）药物的代谢变化过程称为生物转化（biotransformation）药物的代谢和排泄合称为消除（elimination）药物在体内的过程二、药物代谢转化概述1、药物代谢转化的概念药物的代谢转化又名药物的生物转化，它系指体内正常不应有的外来有机化合物包括药物和毒物在体内进行的代谢转化。多数药物经转

2、化成为毒性或药理活性较小、水溶性较大而易于排泄的物质。药物转化属于非营养物质代谢的范畴。2、药物代谢转化的部位药物代谢转化主要是在肝进行的3、药物代谢酶催化药物在体内的代谢转化的酶系称为药物代谢酶4、药物代谢的研究方法临床观察、动物整体实验、离体实验等三、药物代谢转化的类型和酶系类型：第一相反应：氧化、还原、水解反应第二相反应：结合反应有些物质经过第一相反应即可顺利排出体外。物质即使经过第一相反应后，极性改变仍不大，必须与某些极性更强的物质结合,即第二相反应，才最终排出（一）氧化反应1、微粒体氧化酶系：1）、加单氧酶系催化的反应

3、：NADPH+H+供电子，CytP450递电子，O2RH+O2+NADPH+H+ROH+NADP++H2O作用物加单氧酶系2）、加单氧酶系的意义：※参与药物和毒物的转化。增加水溶性有利排泄。活性降低或增加※参与体内许多代谢过程。※加单氧酶系的诱导：苯巴比妥安眠药诱导，耐药性；口服避孕药同时服用利福平，利福平是细胞色素P450的诱导剂，避孕药转化和排出增加，药效降低。苯胺苯胲对氨基苯酚羟化分子重排苯胺加氧生成毒性更强的苯胲，后者可进一步经分子重排而生成对氨基苯酚。2、线粒体单胺氧化酶系单胺氧化酶系（monoamineoxidase

4、,MAO）：黄素蛋白，催化胺类的氧化脱氨基反应。肠道腐败作用产生的胺类主要由肠壁细胞和肝细胞线粒体单胺氧化酶系代谢。RCH2NH2+O2+H2O单胺氧化酶RCHO+NH3+H2O23、胞液中的脱氢酶系醇脱氢酶(alcoholdehydrogenase,ADH)NAD+为辅酶，醛脱氢酶(aldehydedehydrogenase，ALDH),醇脱氢醛类醛脱氢羧酸类ADHALDHCH2CHOCOOH苯甲醇氧化→→苯甲酸（溶解度低）→结合甘氨酸形成马尿酸→随尿排出。醇脱氢酶醛脱氢酶酒精氧化ADH：乙醇乙醛乙酸微粒体乙醇氧化系统（m

5、icrosonalethanoloxidizingsystem,MEOS）：乙醇-P450加单氧酶，需NADPH，乙醇持续摄入诱导增加50%-100%。乙醇乙醛（不产生ATP，消耗NADPH）ADHALDHMEOS大量饮酒会损伤肝脏：吸收的乙醇90％－98％在肝代谢，大量饮酒加重肝脏负担。长期饮酒，乙醇诱导MEOS，造成肝内能量、NADPH的耗竭，肝损伤。（二）还原反应位置：肝细胞微粒体酶类：硝基还原酶、偶氮还原酶还原产物：硝基化合物和偶氮化合物胺类硝基苯亚硝基苯羟氨基苯苯胺+NADPH-H2O+2H-2H+2H-H2O（

6、苯胲）-N=N-NH2偶氮苯苯胺-N-N-NH2苯胺+（三）水解反应位置：肝细胞微粒体及胞液酶类：酯酶、酰胺酶反应结果：脂类、酰胺类及糖苷类化合物水解反应水解产物（生物活性丧失或减弱）结合反应结合产物→排出体外水解酯酶+CH3—COOH乙酰水杨酸水杨酸乙酸（四）第二相反应—结合反应药物、毒物或激素（含羟基、羧基、氨基等功能基团）肝细胞结合某种物质结合物（功能基团遮盖，增强其极性，生物学活性丧失，溶解度增强）结合的物质催化酶供体葡萄糖醛酸葡糖醛酸基转移酶UDPGA硫酸硫酸转移酶PAPS谷胱甘肽谷胱甘肽S-转移酶谷胱甘肽甘氨酸酰基转

7、移酶甘氨酸乙酰基乙酰转移酶乙酰辅酶A甲基转甲基酶SAM甲硫氨酸等1、葡萄糖醛酸结合反应：葡糖醛酸基转移酶催化；利用UDPGA提供葡糖醛酸基；含醇、酚、硫酚、胺及羧基等的化合物形成葡糖醛酸结合物。尿苷二磷酸葡萄糖醛酸2、硫酸结合反应：醇、酚或芳胺类物质+PAPS硫酸转移酶+PAP3'-磷酸腺苷-5'磷酸硫酸雌酮雌酮硫酸酯3、乙酰基结合反应：胞液乙酰转移酶，例、芳胺化合物如磺胺类药物+CH3CO~SCoA+HS-CoA乙酰转移酶对氨基苯磺酰胺对乙酰氨基苯磺酰胺4、甲基结合：胞液及微粒体，多种转甲基酶。例如尼克酰胺的甲基化：大量服用尼

8、克酰胺时，由于消耗甲基，引起胆碱和卵磷脂合成障碍，而成为致脂肪肝因素。-CONH2尼克酰胺-CONH2+CH3N-甲基尼克酰胺甲基转移酶S-腺苷蛋氨酸S-腺苷同型半胱氨酸5、谷胱甘肽结合：卤代化合物和环氧化合物+GSH胞液谷胱甘肽S-转移酶含GSH的结合产物6、