芳酸类药物的分析(II)

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1、一、结构分析包括：芳酸、芳酸酯、芳酸盐共同点：苯环、羧基不同点：不同的取代基（如酚羟基、芳伯氨基等）二、性质（一）物理性质（1）大多数均为固体具有一定的熔点，少数为液体（水杨酸甲酯、苯甲酸苄酯）（2）溶解性游离芳酸类药物几乎不溶于水，易溶于有机溶剂；芳酸碱金属盐及其它盐易溶于水，难溶于有机溶剂。（二）化学性质1.芳酸具游离羧基，呈酸性，药用芳酸pKa在3～6之间，属中等强度的酸或弱酸；—X、—NO2、—OH等吸电子取代基存在使酸性增强—CH3、—NH2等斥电子取代基存在使酸性减弱邻位取代>间位、对位取代，尤其是邻位取代

2、了酚羟基，由于形成分子内氢健，酸性大为增强2.芳酸碱金属盐易溶于水，水解，溶液呈碱性，但碱性太弱，所以其含量测定方法为双相滴定法或非水碱量法。3.芳酸酯可水解，利用其水解得到酸和醇的性质可进行鉴别；利用芳酸酯水解定量消耗氢氧化钠的性质，芳酸酯类药物可用水解后剩余滴定法测定含量；芳酸酯类药物还应检查因水解而引入的特殊杂质。4.UV具有苯环，有紫外吸收5.IR6.取代芳酸类药物可利用其取代基的性质进行鉴别和含量测定。如具有酚羟基的药物可用FeCl3反应鉴别；具芳伯氨基的药物可用重氮化—偶合反应鉴别、亚硝酸钠滴定法测定含量。

3、一、FeCl3反应1.具酚羟基或水解后能产生酚羟基的药物第二节鉴别试验直接：水杨酸、对氨基水杨酸钠、双水杨酯、水杨酸二乙胺、对乙酰氨基酚阿司匹林ChP（2000）[鉴别]（1）取本品约0.1g，加水10ml，煮沸，放冷，加三氯化铁试液1滴，即显紫堇色。间接：阿司匹林、贝诺酯++3.2.苯甲酸的碱性或中性溶液，与FeCl3试液反应生成碱式苯甲酸铁盐的赭色沉淀二、重氮化—偶合反应1.芳香第一胺类鉴别反应具芳伯氨基或潜在芳伯氨基的药物，在盐酸酸性溶液中，与亚硝酸钠试液发生重氮化反应，生成重氮盐，与碱性β—萘酚偶合产生橙红色沉

4、淀直接：对氨基水杨酸钠间接：对乙酰氨基酚（扑热息痛）、贝诺酯2.甲芬那酸与重氮盐的反应三、水解反应1.分解产物的反应苯甲酸盐四、特殊反应2.溴代反应——酚羟基邻位、对位的氢比较活泼，很容易被溴取代。+3Br2→+3HBr+CO23.氧化反应含硫的药物4.异羟肟酸铁反应六、IR五、UV一、阿司匹林中水杨酸的检查1.杂质来源原料残存（生产过程中乙酰化不完全）、水解产生（贮存过程中水解产生）2.检查方法对照法反应原理三氯化铁反应原料：0.1%；阿司匹林片：0.3%；阿司匹林肠溶片：1.5%；阿司匹林栓：1.0%（HPLC法）

5、其他杂质：苯酚、醋酸苯酯、乙酰水杨酸苯酯二、对氨基水杨酸钠中间氨基酚的检查1.杂质来源原料残存、脱羧产生2.检查方法ChP（2000）含量测定法（双相滴定法）。利用对氨基水杨酸钠不溶于乙醚，间氨基酚溶于乙醚的性质，使二者分离后，在乙醚中加水适量，用盐酸滴定，控制盐酸滴定液体积以控制间氨基酚限量。四、氯贝丁酯中对氯酚及挥发性杂质的检查GC三、贝诺酯中对氨基酚的检查1.杂质来源水解产生2.检查方法对氨基酚在碱性条件下与亚硝基铁氰化钠试液反应生成蓝绿色，不显色为合格。一、中和法1.直接滴定法pKa3～6阿司匹林ChP（200

6、0）取本品约0.4g，精密称定，加中性乙醇（对酚酞指示液显中性）20ml，溶解后，加酚酞指示液3滴，用氢氧化钠滴定液（0.1mo1/L）滴定。每lml的氢氧化钠滴定液（0.1mo1/L）相当于18.02mg的C9H8O4。讨论①中性乙醇a溶解阿司匹林b防止酯键水解。“中性”是对中和法所用的指示剂而言②优点：简便、快速缺点：酯键水解干扰（不断搅拌、快速滴定）酸性杂质干扰（如水杨酸）③适用范围：不能用于含水杨酸过高或制剂分析，只能用于合格原料药的含量测定含量计算2NaOH（过量）＋H2SO4＝Na2SO4＋2H2O剩余滴定

7、：水解：硫酸标准溶液与阿司匹林反应摩尔比为1∶1优点：消除了酯键水解的干扰缺点：用酸回滴定会消耗酸，影响结果2.水解后剩余滴定法酯的一般含量测定方法第一步中和3.两步滴定法适用于片剂，如阿司匹林片、阿司匹林肠溶片氯贝丁酯如阿司匹林片的测定：2NaOH（过量）＋H2SO4＝Na2SO4＋2H2O硫酸标准溶液与阿司匹林反应摩尔比为0.5∶1本法消除了酸性杂质的干扰，降低了酯键水解的干扰剩余滴定：氯贝丁酯：消除供试品中共存的酸性杂质第二步水解后剩余滴定水解：剩余滴定法片剂含量测定结果的计算4.双相滴定法芳酸碱金属盐如苯甲酸钠

8、ChP(2000)溶剂：水——乙醚即每1ml的盐酸滴定液（0.5mol/L）相当于72.06mg的C7H5NaO2。乙醚的作用是：萃取反应生成的苯甲酸，使水相中的中和反应进行到底滴定中要强力振摇。随着滴定不断进行，苯甲酸不断被萃取入有机溶剂层，使滴定反应完全，终点清晰。优点：消除了反应产物的干扰2.柱分配色谱—紫外分光光度法USP