胡夕春-肿瘤的化学治疗

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1、肿瘤的化学治疗复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科胡夕春化疗发展的历史四十年代：氮芥治疗淋巴瘤；氨喋呤治疗急性淋巴细胞性白血病五十年代：氟尿嘧啶（5-Fu）、6巯基嘌呤、甲氨喋呤、环磷酰胺、放线菌素D等。甲氨喋呤治疗绒毛膜上皮细胞癌取得成功。六十年代：长春花碱、阿霉素、阿糖胞苷、博莱霉素、顺铂；细胞动力学和药代动力学研究；儿童急淋、霍奇金病通过联合化疗已能治愈，开始了其他实体瘤的化疗。证明了联合化疗优于单药，七十年代，一些肿瘤的联合化疗方案更趋成熟；八十年代，异长春花碱、紫杉醇，进行耐药机制研究、生物反应调节剂提高化疗疗效的研究、免疫治疗与化疗合用的研究。九十年代：粒细胞

2、集落刺激因子（G-CSF），大剂量化疗加G-CSF支持的外周血干细胞移植技术（淋巴造血系统恶性肿瘤，部分化疗敏感的实体瘤）。近年研究的新热点：靶向治疗（利妥昔单抗和曲妥珠单抗，酪氨酸激酶抑制剂，肿瘤血管生成抑制剂）细胞增殖动力学细胞周期：细胞从一次分裂结束到下一次分裂结束所需要的时间称为细胞周期时间（cellcycletime）。细胞周期可分为四个时相，G1：DNA合成前期S：DNA合成期G2：DNA合成后期M：有丝分裂期G0期(细胞分化)M期(细胞分裂)G2期(DNA合成后期)S期(染色体复制)G1期(DNA合成前期)细胞周期特异性药物和细胞周期非特异性药物细胞

3、周期非特异性药物对肿瘤细胞杀伤作用在一定范围内与剂量呈正相关，因此大剂量间断给药优于小剂量连续给药。细胞周期特异性药物只对细胞群中的一部分细胞有作用，持续给药维持有效的血药浓度可提高疗效。1010.10.01细胞存活率（%）0100淋巴瘤细胞正常造血细胞剂量细胞周期非特异性药物细胞存活率（%）1010.10.010100淋巴瘤细胞正常造血细胞剂量细胞周期特异性药物细胞动力学分类法增殖比例和倍增时间两个表示肿瘤增殖状态的参数：增殖比例：处于增殖周期的肿瘤细胞在所有肿瘤细胞中所占的比例倍增时间：细胞总数或肿瘤体积增加一倍所需的时间定义快速增殖的肿瘤倍增时间短，增殖比例

4、高，对化疗较敏感。反之，增长缓慢的肿瘤有相当一部分细胞处于非增殖状态，对化疗不敏感，特别是G0期细胞可成为复发的根源。在肿瘤的初期，肿瘤细胞群生长呈指数式，即倍增时间短。随着肿瘤体积的增大，倍增时间逐渐延长。细胞数的对数时间正常产生与细胞丢失稳定状态的细胞Gompertzian曲线肿瘤指数生长Gompertzian增殖曲线抗癌药物对肿瘤细胞的杀伤遵循“一级动力学”杀灭的规律一定剂量的药物杀灭一定比率的肿瘤细胞抗肿瘤药物药代动力学吸收生物利用度临床上用来反映药物吸收的程度吸收不良或首过代谢增强均可降低药物的生物利用度肿瘤病人通常存在各种改变药物吸收的因素抗肿瘤药物药

5、代动力学分布药物从体循环分散到不同组织的过程，即从中央室向周边室运动这一过程是可逆的，即结合型与游离型药物保持一定的动态平衡。当病人发生低白蛋白血症时，可引起药物血浆蛋白结合的变化，使游离药物浓度增加，药理效应增强。抗肿瘤药物药代动力学代谢大部分药物进入人体后主要在肝脏经微粒的催化而代谢细胞色素P450酶（CYP）在生物转化过程中起重要作用。CYP3A和CYP2C常与临床重要药物的代谢有关。大多抗肿瘤药物代谢与CYP3A有关。在多种药物联合应用的过程中可能产生酶诱导而致药物作用减弱或酶抑制引起药物代谢减少作用延长、毒副作用增加。代谢的结果通常是解毒，但某些药物经过

6、代谢也可以产生活性循环代谢抗肿瘤药物药代动力学排泄肾和胆汁是药物排泄主要途径。如果某药主要是从肾清除的话，肾功能降低的患者要考虑减少其剂量。肾小管的重吸收和分泌作用在药物排泄过程中也很重要。胆汁排泄涉及一些传递系统，其中包括P-糖蛋白。从胆汁分泌的物质在小肠可以重吸收，于是形成肠肝循环。另外，那些代谢成为葡萄糖醛酸苷的药物，也可有肠肝循环，因为在肠道内有细菌的B-葡萄醛酸苷酶。血清胆红素常用与调整被肝清除的药物剂量，但血清胆红素仅是排泄障碍的一种标志，与肝代谢障碍关系不明显。抗肿瘤药物的分类传统分类法作用机制分类法细胞动力学分类法传统分类法烷化剂：HN2、CTX、

7、IFO、CB1348、TSPA、CCNU、MeCCNU、BCNU抗代谢类药物：MTX、5-FU、Ara-C、双氟胞苷(Gemcitabine)、6MP抗癌抗生素：ACTD、MMC、ADM、EPI、THP、Mx、BLM植物类药物：VLB、VCR、VDS、NVB、VP16、VM26、HCPT、CPT-11、紫杉醇（Paclitaxel）激素类：强的松、地塞米松、己烯雌酚、甲孕酮、甲地孕酮、丙酸睾丸酮、三苯氧胺、氨鲁米特、来曲唑、氟他胺杂类：DDP、CBP、L-OHP、PCB、L-ASP、DTIC作用机制分类法直接破坏DNA的药物影响核酸合成的药物插入DNA中干扰模板作

8、用的药物影