肿瘤化学治疗讲课

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1、肿瘤的化学治疗中山医科大学肿瘤医院内科徐瑞华化疗概述－概念肿瘤化学治疗应用抗癌药物杀伤肿瘤细胞，是一种全身的治疗手段。与适于局限性肿瘤的肿瘤外科学和放射学有着本质的不同，是肿瘤综合治疗重要手段之一。化疗概述－发展里程肿瘤化疗起于40年代：氮芥应用为开端叶酸拮抗剂及更多抗癌药物的研究开发儿童白血病的暂时缓解ALL,NHL和绒癌的治愈实体瘤疗效的确立辅助化疗概念的形成综合治疗的概念在临床上广泛实践化疗概述－发展现状不断更新抗肿瘤药物的药代动力学和药效学知识，在减少药物毒性，提高疗效取得极大进步发现作用机制完全不

2、同的新药：生物反应调节剂，肿瘤成熟诱导分化剂，肿瘤血管生成抑制因子，G-CSF等肿瘤生物学特性的进一步认识，综合治疗模式的进一步应用化疗概述－适应证全身性疾病白血病、淋巴瘤、部分儿童恶性肿瘤的主要治疗手段已有转移播散的晚期病人的姑息治疗清除亚临床微小转移病灶辅助治疗化疗概述－疗效现状单用化疗可能治愈的肿瘤：ALL,Burkitt’s淋巴瘤,HD,生殖细胞肿瘤等。辅助化疗能提高生存，减少手术和放射范围：乳癌，成骨肉瘤，胃肠癌等化疗有效但不能治愈：膀胱癌，宫颈癌等晚期阶段化疗效果很差的肿瘤：肾癌，胰腺癌，恶黑等

3、肿瘤化疗的基本概念及理论肿瘤生物学概念抗肿瘤药物的分类和作用机理肿瘤化学治疗的临床目的抗肿瘤药物的不良反应肿瘤生物学概念—细胞周期动力学细胞周期：细胞分裂的全过程,常规分为4个期M—G1—S—G2，G0不同肿瘤的细胞周期时间不同细胞增殖周期G1DNA合成前期SDNA合成期MG2DNA合成后期G2M有丝分裂期G1G0G0静止期S周期特异性/时相特异性药物100SSS细胞存活RRR率%A剂量B剂量C剂量S:增殖缓慢(正常细胞)R:增殖迅速(如肿瘤细胞)肿瘤生物学概念—组织生长动力学肿瘤的生长不是完全自主的，也不

4、是持续不变的，它随肿瘤的体积大小变化并与血供和肿瘤细胞脱失有关，因而无论在空间和时间上都不是均一的。肿瘤生物学概念—组织生长动力学增殖比率：肿瘤中处于细胞增殖周期中的细胞占所有肿瘤细胞的百分数增殖比率越高，化疗越敏感有效的治疗减少增殖部分细胞，G0期细胞重新进入增殖部分肿瘤生物学概念—组织生长动力学倍增时间：肿瘤增大一倍所需要的时间（Gompertzian曲线）肿瘤倍增时间随肿瘤的增长而延长治疗开始时，倍增时间越短，首次化疗效果越好肿瘤生物学概念—组织生长动力学非增殖群增殖群非克隆形成部分生长部分克隆形成部

5、分(G0)肿瘤生物学概念—肿瘤细胞的脱失血供不足、子代细胞遗传变异、肿瘤表面细胞脱落—肿瘤细胞脱失与正常组织不同，肿瘤生长都大于脱失，结果是肿瘤进展不同的肿瘤之间，脱失的大小不一样。脱失大，进展慢，脱失小，进展快肿瘤生物学概念—肿瘤细胞杀伤与剂量的关系多数常用化疗药物剂量与肿瘤细胞的杀伤呈线性关系每次只能杀伤一定比例而不是一定数量的肿瘤细胞，所以需要多程治疗才能杀灭肿瘤(一级动力学〕剂量上小的改变可能导致生存上的大的后果临床上的完全缓解不等于治愈肿瘤细胞负荷肿瘤生物学概念—肿瘤细胞的耐药机制肿瘤细胞位于多数

6、药物达不到的中枢或睾丸假抗药现象：吸收不全、代谢或排泄过快、活性转化不能肿瘤细胞遗传和生化方面的改变：自发变异肿瘤细胞的多药耐药现象：细胞表面P-170糖蛋白表达肿瘤细胞的异质性肿瘤生物学概念—微小病灶化疗的理论根据肿瘤越小越易被化疗治愈药物更容易进入微小病灶的细胞内细胞增殖比例高，对化疗更敏感宿主免疫抑制轻正常细胞对药物毒性耐受更好有可能降低耐药变异的数量抗肿瘤药物的分类烷化剂抗代谢类抗肿瘤抗生素植物碱类杂类激素类抗肿瘤药物的作用机制化疗药物与细胞周期动力学关系抗肿瘤药物—烷化剂氮芥类：环磷酰胺，异环磷酰

7、胺，苯丁酸氮芥（瘤可宁），苯丙氨酸氮芥（美发兰）亚硝脲类：CCNU，BCNU，Me-CCNU烷基磺酸钠；马利兰三嗪类：氮烯咪胺乙烯亚胺类：噻替派抗肿瘤药物—烷化剂具有或通过有活性的反应基团与核酸、蛋白质和小分子中富电子基团形成共价键，引起单股或双股DNA断裂，影响DNA的转录和修复，细胞死亡，基因突变或致癌。抗肿瘤药物—烷化剂烷化剂作用于已经形成的核酸，对增殖和非增殖细胞都有很强的毒性，对生长缓慢的肿瘤具有重要作用，量效曲线陡峻，适宜大剂量加骨髓解救方案。引起深而长的造血系统毒性是其特点。还可引起无月经，无

8、精症和不育症，甚至致癌。抗肿瘤药物—抗代谢类叶酸拮抗剂：甲氨碟呤嘧啶类：5-氟脲嘧啶，呋喃氟脲嘧啶，嘧福禄，氟铁龙胞苷类：阿糖胞苷，健择嘌呤类：6-巯基嘌呤，6-硫鸟嘌呤抗肿瘤药物—抗代谢类和正常代谢物竞争合成过程中或调节部位的主要酶，取代DNA或RNA合成所需的前体物质主要干扰核酸的合成，对非增殖细胞作用很小，S期细胞作用最大。临床所给药物水平可以抑制酶活性，剂量提高曲线变平。对干细胞无作用，骨髓抑制短而轻，致