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1、2004年9月首都医科大学学报Sep.2004第25卷第3期JournalofCapitalUniversityofMedicalSciencesVol.25No.3Fas/FasL及其临床意义首都医科大学附属北京同仁医院血液科郑佳刘复强随着对凋亡的研究的深入,人们越来越清织Fas表达的情况不同,可能与各组织的组织楚地认识到,有着与有丝分裂同等重要的细胞学特点有关。随着细胞分化程度的提高,Fas凋亡在机体的生长发育、细胞分化、病理状态和表达逐渐提高,如终末分化的中性粒细胞Fas细胞清除等生理功能中具有十分重要的意义。高表达,最终以凋亡的
2、形式清除。白血病细胞、凋亡的发生有基因的表达、蛋白质的合成和细骨髓异常增生综合征(MDS)的骨髓原粒细胞、2+[2]胞内Ca浓度的增高等多种自主性生物行为,淋巴瘤细胞可有Fas的表达。有不同的信号传导系统介导和参与,其中,Fas/人FasL基因位于1号染色体,编码含279FasL作为可直接启动细胞凋亡的信号途径,是个氨基酸的蛋白质(CD95L),相对分子质量介导细胞凋亡最为重要的膜蛋白分子,Fas的31000,为Ⅱ型跨膜蛋白,属TNF家族,C末端英文全称为factorassociatedsuicide,意即自杀位于胞外,含有179个氨基
3、酸,跨膜区含22个相关因子。疏水性氨基酸,胞内为FasL肽链的N末端,由77个氨基酸组成。FasL主要表达在活化的T1Fas/FasL的分子生物学特点细胞和NK细胞上,人角膜组织、眼基质细胞、[3]甲状腺细胞中也有FasL的表达。HLA抗原人Fas基因位于10号染色体长臂,编码的可诱导T细胞激活,表达FasL。免疫系统清除Fas蛋白(CD95)为335个氨基酸组成的糖基化肿瘤细胞可通过细胞毒性T淋巴细胞(CTL)受体蛋白,相对分子质量约为45000,为Ⅰ型跨表达的FasL与肿瘤细胞Fas抗原结合,导致肿膜蛋白,属TNF/NGF受体超家族
4、。其结构:瘤细胞凋亡。但在某些恶性疾病,肿瘤细胞不1)胞内区由145个氨基酸组成,其中约有70个但Fas表达下调,还可能表达FasL,导致免疫氨基酸组成的信号传导区,其序列相当保守,也细胞的凋亡,此为恶性肿瘤逃逸免疫、破坏免疫[4,5]称死亡结构域,是传导凋亡信号所必需的,若此的机制之一。膜结合FasL可被金属蛋白功能区突变、缺失,Fas介导的凋亡将随之消酶类裂解,形成一种相对分子质量为26000的[1]失。2)21个氨基酸组成的“跨膜区”,决定糖蛋白,即可溶性FasL(sFasL),后者在疾病中[6]Fas分子的跨膜特性,若Fas基因
5、(cDNA)在转的作用目前尚不清楚。录为mRNA时变换剪接(alternativesplicing)丢失了决定跨膜区的63个碱基对,翻译合成了不2Fas信号传导机制含跨膜区的Fas蛋白,以可溶性形式存在于血浆及体液中,即游离Fas(sFas)。sFas和膜Fas抗Fas抗体、细胞膜表面FasL或纯化的竞争性结合Fas配体(FasL),阻断Fas介导的FasL、sFasL均可与细胞表面Fas蛋白结合,向[2][7]细胞凋亡。3)胞外区,由157个氨基酸组成,细胞内传递凋亡信号:FasL与Fas分子N-端也称死亡信号激发域,其功能是与Fas
6、L结合,的死亡信号激发域结合后,引起Fas分子三聚[1]启动Fas介导的凋亡。化,激活细胞内的一系列蛋白水解酶,最终使降Fas分子为非谱系特异性抗原,广泛表达解染色体DNA的核酸内切酶激活,细胞核的在活化的T、B淋巴细胞表面,在外周血中性粒DNA被核酸内切酶在核小体亚单位连接区特细胞、单核细胞上,在正常人体的肝脏、肺脏、空异地切断,从而导致细胞凋亡。Fas和FasL结回肠、胸腺、肾脏等组织中也有表达,但不同组合数小时后,细胞即呈现典型的凋亡样形态学收稿日期:2002-06-20首都医科大学学报第25卷412改变:染色质浓聚、边集至核膜处
7、,核降解离散3)参与免疫排斥:受者淋巴细胞在移植过成碎片,可形成新月体或小球状;同时细胞变程中被激活而表达FasL,作用于移植物中表达小、皱缩,胞膜卷曲、隆起、起泡,通过胞膜内陷Fas抗原的靶细胞,导致移植物损伤。或出芽形成双层包膜所包绕的含核物质的凋亡4)参与免疫损伤(GVHD):主要表现在造小体。由于核酸内切酶在核小体亚单位连接区血干细胞移植中,因为移植物中含有免疫活性特异地切断,核小体亚单位总长度为180～200细胞,供者淋巴细胞在移植过程中被激活而表bp,故形成的DNA片段长度总是核小体亚单达FasL,作用于受者靶器官导致表达F
8、as阳性位DNA长度的整倍数,即DNA总是断裂成不的细胞凋亡而产生全身多脏器、组织损伤。同倍数于180～200bp的片段,琼脂糖凝胶电5)GVL:供者CTL细胞在移植过程中被激泳后呈现出特征性梯形条带(la
