慢性乙型肝炎抗病毒治疗新策略

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1、慢性乙型肝炎抗病毒治疗新策略2014-09-25 医脉通肝病科慢性乙型肝炎 (CHB)是一种免疫缺陷性疾病。近10多年来，抗病毒治疗取得了很大的进展。当今，抗病毒治疗药物有二大类，即核苷（酸）类(NAs)和干扰素类。已上市的NAs有拉米夫定(LAM)、阿德福韦(ADV)、替比夫定(LDT)、恩替卡韦(ETV)以及替诺福韦(TDF)；干扰素有普通干扰素(IFN)和聚乙二醇干扰素(PegIFN)-α。TDF、ETV等NAs具有很强的抑制HBVDNA作用，长期治疗可使90%以上的CHB患者实现HBVDNA低载量，并可改善肝组织炎症坏死和纤维化，减少肝衰竭和肝细胞癌(HCC)的发生，降低病死率。

2、NAs长期治疗的安全性已得到证实，但短期治疗HBeAg血清学转换率低，而长期治疗又存在发生耐药风险，需要在治疗中密切监测。PegIFN-α兼具抗病毒和免疫调节作用，可使30%-40%的患者实现HBeAg血清学转换并获得持久的免疫应答，基线ALT>5-10ULN的患者停药6个月HBeAg血清学转换率可达61%，但治疗过程中不良反应较多。本文结合2013年10月美国肝病研究学会(AASLD)以及2014年4月欧洲肝病学会(EASL)年会上的内容，对抗HBV治疗的新策略以及新的抗病毒和免疫调节药物的研究进展作简要介绍。1NAs治疗可以实现停药目的吗？CHB治疗的硬终点（临床终点）是防止肝硬化、

3、终末期肝病及HCC的发生，但CHB治疗是长期过程，需要替代指标来评价治疗中的疗效和预测患者的临床结局。目前常用的替代指标为血清HBVDNA载量，乙型肝炎抗原、抗体以及生化、组织学改变。清除HBV是抗HBV治疗中最关键的问题，但是目前应用的抗病毒药物无法彻底清除肝细胞内的cccDNA，且NAs是否能够诱导停药后的持续治疗反应仍不清楚。有资料显示，NAs治疗至少能部分修复获得性免疫应答，且NAs治疗后可获得HBsAg清除，预后良好。但这一作用仅为暂时性的，相对于IFN，NAs治疗在宿主持久免疫调节方面的作用较弱。新近一些指南对于HBeAg阳性CHB和HBeAg阴性CHB患者是否可以停用NAs

4、的意见是不同的。对于HBeAg阳性CHB患者，欧美指南推荐获得HBeAg血清学转换后，继续巩固治疗6-12个月可停用NAs；而国内指南推荐至少继续巩固治疗12个月。但是，与PegIFN相比，NAs停药后HBeAg血清学转换的持久性差，因此，即使获得HBeAg血清学转换的患者，仍应将HBVDNA持续控制在低水平。有研究表明，HBsAg清除/HBsAg血清学转换表现为疾病持续缓解，长期结局改善，认为HBsAg清除/HBsAg血清学转换是CHB治疗的理想终点。纵观乙型肝炎的自然史，HBsAg自发清除的患者，多数肝功能和肝组织学接近正常，HBVDNA在最低检测限以下，HCC发生风险显著降低，因此

5、，NAs治疗的HBeAg阳性CHB患者，实现HBsAg清除或血清学转换是最好的停药指征。对于HBeAg阴性CHB患者，NAs停用后一年的复发率高达90%。延长治疗，治疗反应有所提高，但仍有50%的患者在停药后一年病毒学复发。复发患者病情可加剧和发生肝硬化失代偿，因此，HBeAg阴性CHB患者，HBsAg清除/HBsAg血清学转换同样是停用NAs治疗的最佳指征。然而，NAs治疗仅有少数患者获得HBsAg清除，NAs治疗1年，HBeAg阳性CHB患者HBsAg清除率仅为0%-0.3%；荟萃分析显示，经NAs治疗的患者需52.2年才能彻底清除HBsAg。有学者研究发现，在抗病毒治疗的过程中，患

6、者血清中HBsAg水平下降与肝细胞内cccDNA水平下降有关，定量检测HBsAg水平有助于了解cccDNA转录活性及其水平，指导治疗，若HBsAg水平快速下降，治疗结束时HBsAg呈低水平，则预示有较高的持续应答。当然这还需要进一步的研究来证实。鉴于NAs治疗时HBsAg水平下降非常有限，如何帮助经NAs治疗后未获得HBeAg清除／血清学转换的患者获得HBeAg血清学转换，实现停药后持久的免疫学应答成为了目前研究的热点之一。我国学者在一项前瞻性随机对照临床研究(OSST)中，将ETV长期（9个月-3年）治疗的HBeAg阳性CHB患者随机分为A组（100例）和B组（100例），A组PegI

7、FN-α-2a联用ETV治疗8周后单用PegIFN治疗，B组继续ETV治疗，48周时评价治疗结果。A组和B组HBVDNA载量<1000拷贝/mL患者的比例分别为63.9%和90.0%(P<0.0001)；A组HBeAg血清学转换率显著高于B组(15.5%%vs．6%，P=0.0314)；A组HBsAg清除率也显著高于B组(9.3%vs．0%，P=0.0014)；A组和B组HBsAg血清学转换率分别为4.0%和O(P=0.0569)。