原始egfr耐药后的治疗策略徐玉清教授

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1、理想or现实EGFRTKI耐药后的治疗策略哈尔滨医科大学附属第二医院徐玉清EGFRTKIs改变了NSCLC的治疗模式T.Mok,YLWu,etal.NEJM2009亚组间治疗交互检验p<0.0001EGFR突变亚组EGFR无突变亚组吉非替尼(n=132)卡铂紫杉醇(n=129)13271311130129377210108103吉非替尼卡铂紫杉醇处风险:9142100851410002158吉非替尼(n=91)卡铂紫杉醇(n=85)HR(95%CI)=0.48(0.36,0.64)p<0.0001吉非替尼事件数,97(73.5%)卡铂紫杉醇事件数,111(86.0%

2、)HR(95%CI)=2.85(2.05,3.98)p<0.0001吉非替尼事件数,88(96.7%)卡铂紫杉醇事件数,70(82.4%)048121620240.00.20.40.60.81.0无进展生存概率048121620240.00.20.40.60.81.0无进展生存概率月月ITT人群协变量的Cox分析EGFRTKIs还改变了NSCLC的病程EGFR突变病例TKI治疗mOS达30月即使EGFR-TKIs具有良好的临床疗效，但仍无法避免耐药治疗前治疗后14天治疗后9个月治疗后12个月EGFRTKIs敏感：30%-40%亚裔患者存在EGFR敏感性突变80%EG

3、FR突变的患者接受EGFR-TKIs治疗可获得疾病缓解耐药：即便如此，中位PFS也仅9-12个月左右大多数患者均会发生获得性耐药EGFR-TKIs获得性耐药定义EGFR-TKIs获得性耐药标准（2010JCO）1、既往接受EGFR-TKI（如吉非替尼、厄罗替尼）单药治疗2、同时满足以下两点：A、肿瘤存在EGFR敏感性突变（如G719X,外显子19突变,L858R,L861Q)B、EGFRTKI治疗客观临床获益，满足以下两点i.疗效PR或CR（RECIST或WHO）,或ii.接受吉非替尼或厄罗替尼治疗后临床获益明显且临床疗效（SD)持续（≥6个月）3、在诊断PD（REC

4、IST或WHO）前至少30天内患者持续接受吉非替尼或厄罗替尼治疗4、中止吉非替尼或厄罗替尼治疗后，开始新的治疗前未接受过全身抗肿瘤治疗DavidJackman,etal.JCO2010EGFRTKIs耐药机制EGFR基因二次突变，T790M（50-60%）MET扩增（20%）其他K-Ras突变其他酪氨酸激酶激活(e.g.IGF1R激活，HER2突变）EMT（PDGFR）EGFRTKI耐药机制：EGFR二次突变&其他致癌基因激活Kim-SonH,etal.ClinLungCancer,2009PF299804：EGFRT790M抑制剂CelllinesGefitinib

5、PF299EGFRStatusA549>10>10WTH441>104WTCalu-31.4.0063WTH1819.42.0029WTH1781>10.28WTGCC827.008.002DeletionsCC4006.050.004DeletionsPC9.023.002DeletionsH3255.075.007L858RH1975>10.44T790MPF299804体外对NSCLC细胞株的抑制率Study1017:EGFR突变患者（含T790M突变）的疗效仅一位患者出现肿瘤增大(0.6%)所有EGFR突变患者肿瘤均出现缩小两位肿瘤缩小>30%的患者无法确认疗

6、效(早期退组)200–20–40–60–80–100Exon19deletionL858RExon18and/or20Bestchangefrombaseline(%)n=33evaluable18+20PRMokTetal.LBA18presentationatthe35thESMO,2010PF299804一线治疗含EGFR突变的NSCLC患者30METBaselineGefitinibresistantEngelmanJA,etal.Science2007;316:1039-43.MET扩增通过ERBB3信号通路导致吉非替尼耐药PFS1.00.40.200248

7、10MonthsAfterDiagnosis12Erlotinib+ARQ197:4.3mos(n=58)Erlotinib+placebo:2.2mos(n=59)60.80.6PFSHR:0.71(95%CI:0.46-1.10;P=.12)AdjustedHR:0.61(95%CI:0.47-0.98;P<.05)OS1.00.40.200261214MosFromRandomization16Erlotinib+ARQ197:9.9mos(n=58)Erlotinib+placebo:6.8mos(n=59)80.80.6OSHR:0