抗原识别受体多样性的产生和t、b淋巴细胞的发育

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1、抗原识别受体多样性的产生和T、B淋巴细胞的发育抗原识别受体多样性的产生1.TB细胞都用其抗原识别受体识别抗原B细胞：Bcellreceptor(BCR)T细胞：Tcellreceptor(TCR)淋巴细胞抗原识别特点：2.一种淋巴细胞仅表达一种抗原受体究竟什么样的病原微生物能够突破机体的天然免疫屏障并不能预料。为了能够防御所有可能的病原微生物的感染，特异性免疫应答系统必须能够识别所有可能的外来抗原物质，因此BCR和TCR必须形成一个巨大的抗原受体库。问题：为什么人产生的抗体比他自身携带的总的基因数还要多？人可以表达的抗原受体约为1012个，人的基因总数仅为3－5万个。内容：一、

2、BCR重排的发现及BCR胚系基因结构二、产生BCR多样性的机制三、TCR的基因结构和多样性的产生一、BCR重排的发现及其胚系基因结构BCR或抗体由可变区和恒定区组成，其多样性是由可变区决定的。可变区多样性是怎样产生的?抗体多样性的两种假说：体细胞突变假说B细胞发育过程中发生了突变，导致生成的BCR或者抗体变成许多种基因片段重排假说Dreyer和Bennett于1965年提出，即两个基因一条多肽链理论。他们认为BCR由两类基因片段组成，一类编码BCR的V区，一类编码BCR的C区。V区基因含有多个基因片段，只有其中一个片段与C区形成抗体。？Tonegawa的设想：XXXXXX限制性

3、内切酶酶切位点BCR胚系基因经过重排的基因重排现象的实验证明对小鼠胚系DNA和骨髓瘤细胞V和C基因的DNA做序列分析，发现在重排后的V区和C区基因不是直接拼接在一起的，由此发现了J(joining)基因片段和D（diversity）基因片段。人免疫球蛋白胚系基因图l轻链基因位于22号染色体上，k轻链基因位于2号染色体上，重链基因位于14号染色体上。V区基因和C区基因。V、D、J基因片段。信号肽L(leader)将各条肽链导入内质网腔后被切去。“Forhisdiscoveryofthegeneticprincipleforgenerationofantibodydiversity

4、"MassachusettsInstituteofTechnology(MIT)Cambridge,MA,USATheNobelPrizeinPhysiologyorMedicine1987SusumuTonegawa（利根川进）b.1939二、产生BCR多样性的机制(1)多样性机制之一：基因片段的重排每条编码轻链和重链可变区的基因都由数个基因片段组成。k链：40（Vk）x5（Jk）=200个Vkl链：30（Vl）x4（Jl）=120个Vl重链：65（VH）x27（DH）x6（JH）=11000个VH基因片段重排方式：12/23规则(12/23rule)重组信号序列(reco

5、mbinationsignalsequence,RSS):七核苷酸－12/23核苷酸的随机序列－九核苷酸k链：40（Vk）x5（Jk）=200个Vkl链：30（Vl）x4（Jl）=120个Vl重链：65（VH）x27（DH）x6（JH）=11000个VH理论上将产生11000x(200＋120)=3.5x106个不同抗原特异性的抗体，实际上要少一些。因为并不是所有的V基因都以同样频率使用，并不是所有的轻链重链配对都能成功。（2)多样性机制之二：重链轻链随机组合（3）多样性机制之三：基因片段结合处的变化仅仅通过基因重排和随机组合，理论上只能产生3.5x106个不同抗原特异性的抗体

6、，实际上抗体的数目要远远多于这个数字。为什么CDR3高变区变化最大呢？抗体多样性主要由CDR体现，其中CDR3在三个高变区中的变化最大。CDR1和CDR2由V区基因编码，CDR3在轻链中是由V基因片段和J基因片段的连接处编码的，在重链中是由D基因编码的。对重排后的基因和胚系基因的核苷酸序列进行测定，发现V（D）J不是准确地连在一起的，在连接时增加和减少数个核苷酸，连接多样性(junctiondiversity)。核苷酸在连接处的增加或者减少常常导致DNA的读框受到破坏，产生没有功能的抗体。（4）多样性机制之四：体细胞突变纯系三组BALB/c小鼠免疫抗原后对特异性抗体可变区的序列

7、分析抗体的亲和力成熟(affinitymaturation)（5）重排和高突变的发育控制重排：抗体基因片段在与抗原无关的情况下装配起来，这样的抗体对抗原具有低亲和力。体细胞突变：一旦抗原被找到了，对该抗原具有低亲和力的B细胞就会发生体细胞突变，形成高亲和力的B细胞。三、TCR的基因结构和多样性的产生BCR和TCR都是识别抗原，那么TCR的基因结构和多样性的产生究竟是否和BCR相似呢？（1）TCR和BCR的相似之处TCR结构类似免疫球蛋白，与免疫球蛋白有30-35%同源性。与BCR一样，两种T